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药物成盐在新药开发中的作用

 2016-07-11 原创 

仿制药一致性评价中，289个品种里有相当大一部分药品属于改剂型、改规格、改酸根、改碱基的品种，

无法找到对应的原研药品或国际公认的品种为参比制剂，因此无法按照要求开展生物等效性研究。此类品种，需要需要考虑与原研相比的临床优效性。

新注册分类将对已知活性成份成盐，或者改变已知盐类活性成份的酸根、碱基或金属元素等的药品归为2类新药，对此类药的要求是具有明显临床优势。

因此，在日后的立项中，对于2类新药，需要首先考虑临床优效性的可能。新药开发初期通常都是对每个新化合物制备多种盐形后进行筛选。

因此需要对原研产品进行深度剖析，分析其选择酸根、碱基的药学、药理学、药代动力学原因及临床效果。

以下就新药开发中盐形的选择进行介绍。

对于新药开发，选择游离酸、游离碱或是盐形，取决于这些化合物的相对药学性质和商业利益。

近年来发现的新活性化合物中，40%以上的化合物属于BCS分类的II类和IV类，即溶解性差。成盐是改善药物分子理化性质、提高其成药性的有效手段之一。

药物成盐有哪些优点？1提高药物成药性

改变药物溶解性。药物的溶解度会影响其药动学性质、化学稳定性以及剂型的选择。药物的水溶性和溶出速率是决定药物吸收的主要因素，

继而影响其口服生物利用度。通过成盐提高药物水溶性，是开发药物静脉注射剂的主要方法。

而有时需要通过降低药物的溶解性来制备缓释剂型，此时便需将药物与相对分子质量和疏水性较大的酸或碱成盐。

改善药物依从性。口服药物尤其是口服液体、咀嚼片或泡腾片等剂型，患者对味道的可接受性是依从性的重要影响因素之一。

口服药物产生味觉反应的前提条件是，必须首先得在口腔中溶解或以溶液形式服用。

因此，降低口服药物苦味的方法之一就是将其制成溶解度差的盐，并使其饱和浓度在产生味觉的阈值以下。

提高药物稳定性。如果药物含有碱性活化基团，稳定性不好，可以考虑成盐，促进其稳定性。

有些API的稳定性和pH值相关，通常在一定pH值范围内是稳定的。通过测定水溶性和饱和溶液pH值，可通过选择合适的酸与API成盐来最大程限度地改善稳定性。

2 优化制备或提纯工艺

由于成盐，使一些油状的有机酸或有机碱变成了固体，利于结晶形成，有利于制备一些固体剂型；

药物的成盐使水溶性增加，有利于制备一些含水剂型，如水针剂和口服液等；

成盐过程常常也是一种提纯过程，除去了混在药物中的不能成盐的杂质。

3知识产权的保护或规避其专利保护

一个性质优良的药物盐形可获得专利保护，延长原形药物的专利保护期。若能够确定临床优效性，

则可以通过成盐或改变酸根、碱基的方法开发2类新药，从而规避原研产品的专利保护。不过此类药物立项需慎重。

药物成盐常用的酸或碱有哪些？

常用于成盐的酸根或金属离子一般都是内源性的。

API成盐过程中常见的负离子对应的酸有：盐酸、氢溴酸、硫酸、乙酸、乳酸、磷酸、氢碘酸、硝酸、草酸、酒石酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、枸橼酸等。

酸性的API成盐过程常用的碱有：钾盐（KOH，K2CO3）、钠盐（NaOH，Na2CO3）、钙盐（CaCl2、Ca(OAc)2）、镁盐（MgCl2）、氨基丁三醇盐、氨基乙醇盐、赖氨酸盐、精氨酸盐等。

从美国FDA 橙皮书和中国药典的统计数据可看出，收载的成盐药物中，盐酸盐和钠盐的出现频率最高。

其原因是由于这两种盐不仅便于制备，且钠离子和氯离子均是内源性的，为机体中最丰富的电解质。

而使用频率较高的酸如枸橼酸、乙酸等也是日常食物中的成分。

具体做成哪种盐类，要看成盐的效果决定。

怎样选择药物盐形？

药物盐形选择需要考虑高结晶性、低吸湿性、不同pH条件下的水溶液稳定性（由药物用途确定）、优良的化学和固态稳定性。

成盐药物研制的关键在于选择与药物成盐的酸或碱，而酸或碱的选择需考虑其pKa值和安全性以及成盐后的给药途径及剂型等因素。

选择合适的酸或碱与药物成盐，首先应考察酸或碱以及药物自身的pKa值。制备盐时，一般要求酸的pKa值至少应比碱的pKa值低2个单位。

其次要考虑酸根或碱基本身的生物活性，成盐后可能会引起不良反应。另外，药物的适应症对某种元素含量有特殊要求的，

也需要在选择成盐方式时予以考虑。如高血压或糖尿病患者对于钠的摄入有严格要求，因此钠盐不适合于治疗这些疾病的药物。

《Handbook of PharmaceuticalSalts: Properties, Selection and Use》这本书中第12章“Monographs on Acids andBases”

介绍了68 种酸和27 种碱的pKa值、理化性质、药理活性、安全性和毒性数据以及其在成盐药物中所起作用，参考价值较大。

通过成盐增加或减小药物的溶解性需要根据拟开发剂型和给药途径而定。对于软胶囊、悬浮剂、吸入剂、缓释制剂、膏剂等剂型来说，

优良的溶解度显得并不重要，甚至可能更不利于药效的发挥。若将成盐药物用于制备片剂和胶囊，还需考虑盐的吸湿性、粉末流动性和相对分子质量。

将药物与适宜的酸或碱成盐，可提高药物的成药性。在成盐药物的开发过程中，应着重考察成盐药物的稳定性、药动学和依从性。

在仿制药或改良型新药立项之初，也应深度剖析原研产品的这些特性，及其对临床效果带来的潜在影响，以更好地指导工艺开发和实验设计。

参考文献：

1.    沈芳，苏颀，周伟澄. 成盐药物的研究与开发. 药学进展. 

     2012.

2.    张霁. 药物成盐和结晶工艺研发基础. 2012.