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Pharmaprojects:2017年药物研发趋势

2017年3月,Informa公司利用Phamaprojects数据库中的数据,对全球制药公司研发管线上药物的公司、治疗领域、疾病、靶点和药物类型进行统计,并作出趋势分析,数据发布在“Pharma R&D Annual Review 2017”报告中。本文截取报告中的部分数据,展示如下。

制药行业充满生机

我们对本世纪以来的全球制药公司研发管线进行统计,时间截止到2017年1月,包含全球制药公司临床前、临床、注册前/注册、上市、暂停各阶段药物,并分析其增长趋势。2017年全球研发管线上的药物总数为14872个,比2016年(13718个)增长8.4%。自2001年以来,研发的药物总数呈上升趋势,近五年增长较为陡峭,2015~2016年的增长率更达11.5%。具体数据如图1所示。

图1:2001~2017年全球制药公司研发管线总量

临床前药物增长率领先行业平均水平

将2017年和2016年处于研发管线不同阶段的药物数目进行对比,临床前的药物数目增长速度高于行业平均水平(图2)。2017年处于临床前的药物有7493个,2016年有6861个,增长9.2%。但临床前药物的统计困难重重,看管道扩张的健康度或许以临床试验增长率较为科学。

图2:2017和2016年研发阶段分布

2007~2017年,全球临床Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期试验数目都呈上升趋势,2017年分别有2064、2357和1025例,相比2016年增加了11.2%、4.2%和7.4%。临床试验增长率在2015~2016年间更为突出,临床Ⅲ期试验数目次年间增加了18.1%(图3)。当然,临床试验是制药行业支出的重要组成部分,如果不能产生新药,这将对制药生态系统宝贵和有限的资源造成浪费。

图3:2007~2017年各阶段临床试验趋势

Biomedtracker的分析者对研发管线上的药物被FDA批准情况作出了预测,注册前的药物被批准的可能性高于行业平均水平的有49.3%,低于行业平均值的有8%,均优于行业总体水平(16.6/9.5%)。临床Ⅲ期药物中,有25.3%的药物被批准概率高于行业平均水平,16.5%的药物被批准概率低于行业平均水平,临床Ⅱ期药物高于行业平均水平/低于平均水平的比例为10.4/6.5%(图4)。

图4:临床Ⅱ期至注册前阶段药物被FDA批准情况

2017公司R&D排名—诺华高居榜首

2017年,诺华研发管线有251个药物,其中原研药物有161个,占据全球制药公司R&D管线排行榜第一名。2016年榜首为GSK,有242个药物在研,其中原研药149个。这期间排名前十的公司不大,辉瑞重新进入排行榜前5名,而Johnson & Johnson、AstraZeneca、Roche和Sanofi都在缩小其研发管线。值得注意的是Ligand公司,2016年全球排45名,今年击败Gilead Sciences位列第25名(表1)。

表1:按药物研发管线量排名的公司Top25

2017治疗领域排名—抗癌治疗增势迅猛

我们对研发管线中药物治疗领域进行统计,2017年抗癌药物数目达4845个,较2016年增加了669个,增长率达16.0%,占整个研发管线总量的1/3。其他增长较快的领域还有生物治疗、抗感染治疗。而神经系统疾病、肌肉骨骼肌疾病、呼吸道疾病治疗增长率较低甚至出现下降(图5)。

图5:药物研发管线治疗领域分布

对研发管线中药物的所治疗的1350种疾病进行统计,乳腺癌治疗药物数目遥遥领先,2017年有654个,2016年有614个;其次为肺癌/非小细胞肺癌(477个)、结直肠癌(476个)、胰腺癌(416个)、糖尿病(415个)。排名前十的适应症中,癌症占7个。排名前25的疾病如表2所示。

表2:药物研发管线疾病分布Top25

生物制品研发加速,2017年研发数目超过总量的1/3

自1995年以来,生物制品的研发呈稳步上升趋势,2017年在研生物制品数目占总量的37.8%(图6)。但生物制品的生产成本高、副作用大,能否取代小分子药物而占据药物的主体还有待观察。

图6:1995~2017年药物研发管线中生物制品及非生物药物比例变化趋势

靶点排名

2017年全球研发管线中的药物,以μ1阿片受体为靶点的药物有143个,众靶点中排名第一;其次为糖皮质激素受体、肿瘤坏死因子、erb-b2受体酪氨酸激酶2(Her-2)、前列腺素内过氧化物合酶2(COX-2)。排名前25的蛋白靶点如图7所示。

表3:排名前25的药物靶点

FDA开闸放水:3个月批准12个新药上市

2017年第1季度,FDA共批准12个新分子实体和新生物制品上市,数量上是2016年第1季度的2倍。如果考虑到整个2016年FDA才批准了22个新分子实体和新生物制品,FDA今年第1季度批新药的节奏简直可以用“开闸放水”来形容了。

2017年第1季度FDA批准的新分子实体和新生物制品

1、Trulance(plecanatide)

Plecanatide是第一个尿鸟苷素类似物,由SynergyPharmaceuticals开发,属于鸟苷酸环化酶-C(GC-C)激动剂,能够刺激肠液分泌,促进肠功能正常化和规律的排便。Trulance的批准剂量方案为口服3mg,每日1次,可在任何时间服用,不受进食影响。

慢性特发性便秘一种复杂的功能性胃肠道紊乱疾病,其症状包括每周少于3次的肠运动,肠梗阻等,病因及病理生理过程尚不明确。CIC影响约3300万美国人,占全球人口的14%。

在一项涉及2600例患者的大型III期、双盲、安慰剂对照研究中,与安慰剂相比,Trulance治疗12周,患者大便频率(每周自发排便次数),大便稠度(由布里斯托大便量表测量)有显著改善。Plecanatide最常见的不良反应是腹泻,禁用于6岁以下儿童。

2、Parsabiv(etelcalcetide)

肾功能减退、矿物质代谢紊乱可导致甲状旁腺分泌大量的甲状旁腺激素(PTH),引起继发性甲状旁腺功能亢进,这个疾病在透析患者中的发生率约为88%,在血液透析患者中的发生率为79%。

新型拟钙剂etelcalcetide可与甲状旁腺钙敏感受体结合并激活受体,继而降低PTH水平。因其可在血液透析后静脉给药,优于现有的标准拟钙剂治疗药西那卡塞。etelcalcetide在2月7日获批治疗成年血液透析患者的继发性甲状旁腺功能亢进,是12年来首个获批用于治疗透析患者继发性甲状旁腺功能亢进的药物。

在2项随机、双盲、III期对照试验中,1023例中重度继发性甲状旁腺功能亢进的血液透析患者(PTH > 400 pg/mL)除接受标准治疗(维生素D和/或磷酸盐结合剂)外,在透析(3次/周)结束时随机给予静脉注射etelcalcetide或安慰剂。

结果显示,治疗20~27周后,两项研究中etelcalcetide组患者PTH水平较基线值降低30%的患者比例分别为77%和79%,而安慰剂组则为11%和11%;etelcalcetide组PTH水平≤300 pg/mL的患者比分别为52%和56%,而安慰剂组患者仅为6%和5%。

3、Emflaza(deflazacort)

杜氏肌营养不良症(DMD)是一种X染色体隐性遗传疾病,由抗肌营养不良蛋白基因(dystrophin gene)突变所致,主要发生于男孩。全球平均每3500个新生男婴中就有一人罹患此病。患者在学龄前就会因骨骼肌不断退化出现肌肉无力或萎缩,导致不便行走。大部分DMD患者在3-5岁发病,7-12岁彻底丧失行走能力,20岁左右会因为心肌、肺肌无力死亡。

去年9月,FDA有条件批准了首个DMD药物Exondys 51(eteplirsen),适用于抗肌营养不良蛋白基因(dystrophin gene)中存在51号外显子跳跃(exon 51 skipping)的DMD患者,可以覆盖大约13%的DMD患者群体。

与Exondys 51不同,Emflaza适用于所有类型基因突变的DMD患者,用于5岁及以上DMD患者的治疗,是全球首个获批治疗DMD的皮质类固醇药物。

4、Siliq(brodalumab)

2月15日,FDA批准了Valeant制药的Siliq(brodalumab),用于对系统性疗法或光照疗法(紫外线治疗)不响应的成人中重度斑块状银屑病的治疗,属于二线用药。

Brodalumab是一种IL-17R抑制剂,能选择结合IL-17受体,阻止IL-17A、IL-17F及其它类型IL-17与受体的结合,是继诺华Secukinumab和礼来Ixekizumab之后FDA批准的第三个针对IL-17通路的单抗药物。

Brodalumab最初由安进研发,之后授权给了阿斯利康和日本协和发酵麒麟株式会社。2015年5月,临床数据显示brodalumab与患者自杀倾向相关,安进随之宣布终止与阿斯利康关于brodalumab的合作,放弃了对Brodalumab的开发。

阿斯利康在与安进分手3个月后,2015年9月将brodalumab以总计4.45亿美元的价格将brodalumab的全球独家开发和商业化权利(除了日本及其他一些亚洲国家,这些地区由协和发酵麒麟持有)授权给了Valeant。Siliq虽然成功上市,但带有警示自杀风险的黑框警告。

5、Xermelo(telotristat etiprate)

类癌瘤比较罕见且增长缓慢,大多发现于胃肠道。类癌瘤综合征在类癌瘤患者中的发生率不到10%,往往在肿瘤扩散至肝脏后才会发生。这些患者的肿瘤细胞会释放过多数量的血清素,从而导致腹泻。

无法控制的腹泻综合征将会导致患者体重下降、影响不良、脱水以及电解质紊乱等。在此情况下,生长抑素类似物能够抑制部分生长激素的分泌,缓解与功能性胃肠胰酶内分泌瘤有关的症状和体征,但其没有特异性,仅能对类癌瘤综合征的腹泻情况起到缓解作用,且容易引起患者体内的激素分泌水平。

FDA批准的Xermelo片剂与SSA联合,患者只需每日口服3次即可抑制血清素产生,减少类癌瘤综合征腹泻次数。

6、Kisqali(ribociclib)

FDA批准3月13日批准诺华Kisqali(ribociclib,LEE011)上市,联合芳香酶抑制剂一线治疗HR+/HER2-晚期或转移性乳腺癌。Kisqali以突破性药物和优先审评通道获得FDA批准,NDA的审评时间仅历时4.5个月。Kisqali是继辉瑞Ibrance(palbociclib)之后全球第2个上市的CDK4/6抑制剂。

在一项涉及668例绝经后HR+/HER2-晚期或转移性乳腺癌患者的III期MONALEESA-2研究中,中期分析时,ribociclib联合来曲唑作为一线疗法相比来曲唑单药治疗可以使疾病进展或死亡风险降低44%。Ribociclib+来曲唑中位PFS显著延长(19.3个月~未到达),来曲唑组为14.7个月(13.0~16.5个月)。继续随访11个月后,两组PFS分别为25.3和16.0个月。总生存期数据尚未获得。

7、Xadago(沙芬酰胺)

FDA 3月21日批准的 Xadago(沙芬酰胺)是一种辅助药物,用于正接受左旋多巴 / 卡比多巴治疗并经历“关”期发作的患者。

帕金森病是老年人中继阿尔茨海默氏病后第二大常见的慢性进行性神经变性疾病,全球大约700 ~1000 万例患者,其中 100 万例患者在美国。帕金森病患者药物治疗后期会出现“开-关现象”。“开”是指药物对患者可以起到明显的治疗效果,病人能够运动;“关”是指患者运动能力丧失。

“开-关现象”会随药物治疗时间的延长而愈发严重。生活中表现为病人突然变得僵硬不能运动,僵直持续几分钟,然后又突然能运动,随着病程的延长,这种状态持续时间越来越长,甚至僵直能长达数小时之久。

“开-关现象”与疾病本身的病情波动引起的运动障碍不同,是不可预知的,而且较多见于年龄偏小的帕金森病人。

8、Symproic(naldemedine)

FDA 3月23日批准naldemedine用于治疗成人非癌性慢性疼痛患者服用阿片类药物引起的便秘(OIC)。Naldemedine是每日口服一次的外周作用μ阿片受体拮抗剂。

便秘是阿片类药物的最常见副作用之一。当阿片类药物与胃肠道中的阿片受体结合时,可能会诱发便秘。在慢性非癌性疼痛患者中,便秘患病率为40%~50%。

9、Bavencio(avelumab)

FDA在3月23日批准Bavencio(avelumab)20mg/ml注射液上市,用于治疗12岁以上青少年及成人转移性默克尔细胞癌患者。Bavencio获得过FDA授予的突破性药物资格,此次是凭借应答率和应答持续期数据以优先审评的方式获得FDA加速批准,是全球第4个上市的PD-1/PD-L1类药物,也是第一个获批治疗转移性默克尔细胞癌的PD-L1单抗。

转移性默克尔细胞癌是一种罕见的侵袭性皮肤肿瘤,确诊后1年生存率低于50%,5年生存率低于20%。Avelumab治疗默克尔细胞癌的疗效和安全性在一项代号为JAVELINMerkel200的单臂、开放、多中心研究中得到证实。

JAVELIN Merkel 200研究纳入88例经组织病理学确认且接受化疗后进展的转移性默克尔细胞癌患者,65%接受过一种疗法,35%接受过2种以上疗法,给予每2周1次avelumab 10mg/kg治疗,直至疾病进展或出现不可耐受毒性。

结果显示,总应答率为33%,其中11%为完全缓解,22%为部分缓解。产生应答的患者中,有86%可持续6个月以上,45%可持续12个月以上,应答持续期为2.8~23.3个月。

10、Zejula (niraparib)

Niraparib是一种口服PARP抑制剂,主要针对的是BRCA1/2基因突变的癌症,开发用于卵巢癌和乳腺癌,此次获FDA批准上市,用于接收铂类药物治疗后完全应答或部分应答但又疾病复发的成人卵巢上皮癌、输卵管癌和原发性腹膜癌患者的维持治疗(延缓肿瘤生长)。据国立癌症研究所估计,美国2017年将有22000例上述新确诊癌症患者,14000例死亡患者。

2016年9月29日,再鼎医药与Tesaro达成战略合作协议,获得Niraparib在中国市场的独家研发和销售权,Tesaro保留可能参与Niraparib在中国共同销售的选择权。此外,Tesaro从再鼎医药获得两个新型的处于研发阶段的免疫肿瘤新药项目海外合作的选择权。

Zejula是FDA继续阿斯利康Lynparza(奥拉帕尼,2014/12/19)、Clovis Oncology公司Rubraca(rucaparib,2016/12/19)之后,FDA批准的第3个PARP抑制剂。

11、Dupixent(dupilumab)

特应性皮炎是一种常见的复发性、慢性炎性皮肤疾病,患者通常表现为以炎症和瘙痒为特点的慢性皮疹。中重度特应性皮炎患者通常全身绝大部位皮肤长满红疹,引发强烈持续的瘙痒、皮肤干燥、结痂、渗液,治疗药物非常有限。特应性皮炎影响1800万~2500万美国人,其中婴儿和儿童占8%~18%,大约30万成人亟需治疗药物。

dupilumab是IL-4/IL-13单抗,获得过突破性疗法资格,以优先审评方式获批,是FDA批准的首个治疗特应性皮炎的生物制品,EvaluatePharma预测2022年销售额可达41亿美元。

Dupixent是一种预填充注射器,患者在接受初始负荷剂量后,可自行给药,每2周1次,可以与局部用皮质甾体药物联用,也可以单独使用。禁用于对dupilumab过敏的患者。

FDA去年12月14日刚刚批准辉瑞花费52亿美元收购Anacor获得的小分子特应性皮炎药物Eucrisa(crisaborole,非甾体PDE4抑制剂),是15年来FDA批准的第一个治疗特应性皮炎的新分子实体,销售峰值预测可达20亿美元。

12、Ocrevus (ocrelizumab)

多发性硬化症(MS)是一种人体免疫系统异常攻击大脑、脊髓、视神经的神经细胞髓鞘而引起的慢性疾病,表现为肌肉虚弱、疲劳、视物困难,最终导致残疾。全球大约有230万例MS患者,目前尚无法完全治愈,包括复发缓解型多发性硬化症(RRMS,85%)和原发性进展性多发性硬化症(PPMS,15%)两种类型。

Ocrelizumab是选择性靶向CD20+ B细胞的人源单抗。CD20+B细被认为与髓鞘和轴突损伤有关,临床前研究结果显示,ocrelizumab可以选择性地与B细胞表面的CD20结合,而不影响干细胞或血浆细胞,可以发挥神经保护功能。

Ocrelizumab起始剂量为600mg,分2次给药,每周1次300mg,之后治疗剂量为600mg,每6个月1次。Ocrelizumab是目前为止最长效的MS治疗药物,也是首个获批可以治疗两种类型MS的药物。

Ocrelizumab由罗氏与Biogen合作开发,根据合作协议,ocrelizumab上市后,Biogen可从罗氏的销售收入中获得一定比例分成,其中美国市场的分成比例为13.5%~24%,美国以外市场为3%。

Janus激酶(JAK)抑制剂类药物研发现状

JAK-STAT信号通路简介

JAK-STAT信号通路是一条由细胞因子刺激的信号转导通路,参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等许多重要的生物学过程。与其它信号通路相比,这条信号通路的传递过程相对简单,它主要由三个成分组成,即酪氨酸激酶相关受体、酪氨酸激酶JAK和转录因子STAT。

Overview of JAK–STAT signalling in host defense and cellular homeostasis

酪氨酸激酶相关受体(tyrosine kinase associated receptor)

许多细胞因子和生长因子通过JAK-STAT信号通路来传导信号,这包括白介素2~7 (IL-2~7)、GM-CSF(粒细胞 /巨噬细胞集落刺激因子)、GH(生长激素)、EGF(表皮生长因子)、PDGF(血小板衍生因子)以及IFN(干扰素)等等。这些细胞因子和生长因子在细胞膜上有相应的受体。这些受体的共同特点是受体本身不具有激酶活性,但胞内段具有酪氨酸激酶JAK的结合位点。受体与配体结合后,通过与之相结合的JAK的活化,来磷酸化各种靶蛋白的酪氨酸残基以实现信号从胞外到胞内的转递。

酪氨酸激酶JAK(Janus kinase)

很多酪氨酸激酶都是细胞膜受体,它们统称为酪氨酸激酶受体(receptor tyrosine kinase,RTK),而JAK却是一类非跨膜型的酪氨酸激酶。JAK是英文Janus kinase的缩写,Janus在罗马神话中是掌管开始和终结的两面神。之所以称为两面神激酶,是因为JAK既能磷酸化与其相结合的细胞因子受体,又能磷酸化多个含特定SH2结构域的信号分子。JAK蛋白家族共包括4个成员:JAK1、JAK2、JAK3以及Tyk2,它们在结构上有7个JAK同源结构域(JAK homology domain,JH),其中JH1结构域为激酶区、JH2结构域是“假”激酶区、JH6和JH7是受体结合区域。

Domain structure of Janus kinases

转录因子STAT (signal transducer and activator of transcription)

STAT被称为“信号转导子和转录激活子”。顾名思义,STAT在信号转导和转录激活上发挥了关键性的作用。目前已发现STAT家族的六个成员,即STAT1-STAT6。STAT蛋白在结构上可分为以下几个功能区段:N-端保守序列、DNA结合区、SH3结构域、SH2结构域及C-端的转录激活区。其中,序列上最保守和功能上最重要的区段是SH2结构域,它具有与酪氨酸激酶Src的SH2结构域完全相同的核心序列“GTFLLRFSS”。

JAK-STAT信号通路相关疾病

JAK-STAT信号通路功能广泛,参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等许多重要的生物学过程,目前与疾病及药物创新相关的研究都集中于炎症性疾病及肿瘤性疾病。其中,炎症性疾病主要包括类风湿性关节炎、犬皮炎、银屑病、溃疡性结肠炎及克罗恩病;而肿瘤性疾病则主要涉及骨髓纤维化、真性红细胞增多症及原发性血小板增多症。另外,JAK分子自身的突变也会导致急性骨髓细胞性白血病(AML)、急性淋巴细胞性白血病(ALL)、乳腺导管癌及非小细胞肺癌(NSCLC)等。

已获FDA批准JAK抑制剂类药物

Tofacitinib

中文名枸橼酸托法替尼,由辉瑞公司研发,于2012年11月6日获得美国FDA批准上市,之后于2013年3月25日获得日本PMDA批准上市,商品名为Xeljanz。Tofacitinib为JAK抑制剂,通过干扰JAK-STAT信号通路而影响DNA的转录过程。该药用于治疗成人患者的对甲氨喋呤应答不充分或不耐受的中度至重度活动性类风湿性关节炎。

与当前多数其他RA治疗药物主要作用于细胞外靶点不同的是,Tofacitinib以细胞内信号转导通路为靶点,作用于细胞因子网络的核心部分。Tofacitinib对JAK3的抑制强度是对JAK1及JAK2的5~100倍。Tofacitinib是开发用于类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis)治疗的首创药物(first-in-class drug)。

Ruxolitinib

由Incyte和诺华联合开发,于2011年11月16日获得美国FDA批准上市,这是第一个获准的专门治疗骨髓纤维化的药物。2012年8月23日获得EMA批准,后又在2014年7月4日获得日本PMDA批准上市。该药由Incyte在美国销售,商品名为Jakafi;由诺华在欧洲和日本销售,商品名为Jakavi。

Ruxolitinib为JAK1及JAK2的抑制剂,适用于中等或高危骨髓纤维化的治疗,包括原发性骨髓纤维化、真性红细胞增多症骨髓纤维化和原发性血小板增多症骨髓纤维化患者。骨髓纤维化(MF)是一种骨髓增生性肿瘤(MPN),已知与JAK1和JAK2信号失调有关联。在一个JAK2 V617F-阳性MPN小鼠模型中,口服给予Ruxolitinib可预防脾肿大,脾中JAK2 V617F突变细胞优先减少并能减低循环炎症细胞因子(如TNF-α,IL-6)。

Oclacitinib

中文名奥拉替尼,于2013年获得美国FDA批准,用于控制犬类过敏性皮炎引起的瘙痒及特应性皮炎。Oclacitinib (PF03394197)是一种新型的JAK以及JAK1-dependent cytokines抑制剂,IC50分别为10-99nM (JAK family members)和36-249nM (JAK1-dependent cytokines)。PF-03394197是一个非常有效的JAK1抑制剂,同时也抑制JAK1-dependent cytokines在一些抗过敏、炎症及瘙痒反应中的功能。它对不参与激活JAK1的细胞因子影响甚微。通过口服途径,每天处理以0.4-0.6 mg/kg的PF-03394197两次,对于治疗由于变应性皮炎带来的瘙痒是安全有效的。在治疗期间,施以PF-03394197可在24小时内缓解发痒,在实验中,超过70%的实验动物(狗)在第7天时减轻了大于50%的瘙痒反应

部分在研JAK抑制剂类药物

Baricitinib

2016年1月20日,Incyte及其合作者礼来公司宣布Baricitinib Phosphate已经提交NDA申请,该药用于治疗轻度至重度的类风湿性关节炎。Baricitinib最初由Incyte公司研发,2009年授权给礼来公司共同研发和商业化,用于治疗验证类疾病。目前该药针对多个不同适应症的临床试验正在进行中。Baricitinib (LY3009104,INCB028050)是一种选择性JAK1和JAK2抑制剂,无细胞试验中IC50分别为5.9 nM和5.7 nM,比作用于JAK3和Tyk2选择性高70和10倍左右,对c-Met和Chk2没有抑制作用。

Decernotinib

一种潜在的治疗类风湿性关节炎的JAK3抑制剂。Decernotinib (VX-509)是一种有效的且选择性的JAK3抑制剂,Ki为2.5 nM,分别比作用于JAK1,JAK2和TYK2的选择性高4倍以上。

Peficitinib

JAK1及JAK3抑制剂,由安斯泰来公司研发,目前处于三期临床用于治疗风湿性关节炎。用于治疗银屑病的临床二期研究目前已经完成。Peficitinib最初由安斯泰来公司研发,2012年授权给Janssen,但是该授权协议于2015年终止。Peficitinib (ASP015K,JNJ-54781532)是一种新型口服的Janus激酶(JAK)抑制剂,Peficitinib抑制JAK1,JAK2,JAK3和TYK2酶活性,IC50分别为3.9,5.0,0.71和4.8nM。

Filgotinib

一种JAK1抑制剂,目前处于三期临床中,用于治疗风湿性关节炎和克罗恩病。同时,Filgotinib用于治疗溃疡性结肠炎的研究目前正处于临床二/三期试验中。该药物最初由Galapagos公司研发,于2015年被授权给吉利德共同开发。Filgotinib (GLPG0634)是一个选择性JAK1抑制剂,其对JAK1,JAK2,JAK3和TYK2的IC50分别为10nM,28nM,810nM和116nM。

Fedratinib

JAK2抑制剂,是由赛诺菲公司开发的一款小分子化合物,研究治疗骨髓纤维化,原发性血小板增多症和实体瘤。该化合物之前进入了三期临床试验,后来于2013年底因为安全问题被叫停。该药在美国和日本均被授予了孤儿药的资格。Fedratinib (SAR302503,TG101348)是一种选择性JAK2抑制剂,在无细胞试验中IC50为3 nM,作用于JAK2比作用于JAK1和JAK3选择性高35和334倍。

Lestaurtinib

一种潜在的治疗急性淋巴细胞性白血病的Fms样酪氨酸激酶-3 (FLT-3)抑制剂和JAK2抑制剂。目前正在进行治疗ALL的三期临床试验及AML,骨髓及外骨髓增殖的临床二期试验研究。该药也曾经进行过多发性骨髓瘤、前列腺癌和斑块状银屑病的二期临床研究,目前均已终止。该化合物由Kyowa Hakko开发,后来将在美国的权利授权给Cephalon。Lestaurtinib对JAK2抑制作用的IC50值为0.9nM,同时可以阻止STAT5的磷酸化过程,IC50为20-30nM。

Gandotinib

一种潜在治疗骨髓及外骨髓增殖的JAK2抑制剂。该药由礼来公司开发,目前处于二期临床试验阶段。Gandotinib (LY2784544)是一种有效的JAK2抑制剂,IC50为3nM,作用于JAK2 V617F有效,比作用于JAK1和JAK3选择性高8和20倍。

Pacritinib

一种治疗急性骨髓性白血病和骨髓纤维化的血管生成抑制剂,靶点为JAK2。该药曾用于治疗骨髓纤维化,CTI BioPharma曾向FDA提交新药上市申请,该申请已经终止。治疗急性髓系白血病的试验目前正处于二期临床试验中。Pacritinib (SB1518)是有效的选择性Janus Kinase 2 (JAK2)和Fms-Like Tyrosine Kinase-3 (FLT3)抑制剂,无细胞试验中IC50分别为23和22nM。

Upadacitinib

研发代码ABT-494,一种潜在的治疗风湿性关节炎和溃疡性结肠炎的JAK1抑制剂。该药由艾伯维研发,目前正针对多项适应症开展不同阶段的临床试验。ABT-494是一种高效,有选择性的JAK1抑制剂, IC50值为43nM。

Momelotinib

研发代码CYT387,一种潜在的治疗骨髓纤维化,红细胞增多症及血小板增多症的JAK1 /JAK2抑制剂。该药由吉利德研发,目前处于三期临床阶段。2010年,骨髓纤维化适应症获得美国FDA孤儿药认证;2011年,骨髓纤维化导致的原发性红细胞增多症和血小板增多症获得欧盟EMA孤儿药认证。CYT387 (Momelotinib)是ATP竞争性JAK1和JAK2抑制剂,IC50分别为11nM和18nM。

缩略词表:

JAK:Janus kinase

JIA:juvenile idiopathic arthritis

JH:JAK homology domain

RA:rheumatoid arthritis

STAT:signal transducers and activators of transcription

TYK2:non-receptor tyrosine-protein kinase 2

参考文献:

1.The emerging safety profile of JAK inhibitors in rheumatic disease. Nature Reviews Rheumatology (2017) 10.1038/nrrheum.2017.23

2.Janus kinase (JAK) inhibitors in the treatment of inflammatory and neoplastic diseases. Pharmacological Research 111 (2016) 784–803

3.Selective JAK inhibitors in development for rheumatoid arthritis. Expert Opin Investig Drugs. 2014 Aug;23(8):1067-77

4.Discovery and Development of Janus Kinase (JAK) Inhibitors for Inflammatory Diseases. J Med Chem. 2014 Jun 26; 57 (12):5023-38.

5.https://en.wikipedia.org/wiki/Janus_kinase

那些年FDA批准的抗肿瘤新药在国内的研发进展

近年来,全球肿瘤药物研发如火如荼,尤其是在非小细胞肺癌、黑色素瘤、淋巴瘤和乳腺癌等领域都取得了突飞猛进的进展。美国FDA批准上市的新药通常要过好几年甚至十多年才能在国内上市,从而惠及国内患者。2010~2016年,美国FDA共批准了55个抗肿瘤新药,其中只有3个药物在中国市场上市,分别是克唑替尼、阿比特龙和阿昔替尼。具体药物及其在国内的研发进展如表1所示:

表1: 2010~2016年FDA批准的抗肿瘤新药(来源:FDA官网和Clarivate Analytics Cortellis,检索日:2017年3月28日)

罗氏10大管线药物观察

2017-03-17 

罗氏拥有全球储备最为丰富的管线药物,据Evaluate Pharma的报告,估算其管线药物的净现值达434亿美元,是目前制药行业最高的药物研发管线净现值估值。目前罗氏有多达141个管线药物项目正在进行中,至少处于III期临床的有49个,新分子实体有13个,其中有不少是重磅药物。下面我们来盘点一下罗氏10个最具市场前景的管线药物。

TOP10

RG6083 olesoxime

此药是罗氏2015年1月以4.7亿美元收购法国生物科技公司Trophos时获得的,它属于一类被称为线粒体微孔调节剂(mitochondrialpore modulators)的药物,这类分子具有胆固醇样的结构,可以起到神经保护的功能,临床前研究已经发现此药物可以有效促进神经元的功能,维护神经细胞的生存。2009年至2011年间此药对多发性硬化病的临床研究以失败告终,目前治疗脊髓性肌萎缩症的III期临床研究正在进行当中。脊髓性肌萎缩症是一种罕见的遗传性神经肌肉疾病,最常见于儿童。II期临床试验结果表明,olesoxime能够有效维持神经肌肉功能,同时能够减少并发症,此药预计将在2020年前后上市。

TOP9

Gantenerumab

Gantenerumab是一种完全人源化单克隆抗体,可与β-淀粉样蛋白斑块特异性结合,用于治疗老年性痴呆症。β-淀粉样蛋白斑是否是引起老年性痴呆症的元凶一直以来争议不断,虽然科学家们通过30多年的研究认为β-淀粉样蛋白斑与老年性痴呆存在着紧密的关系,不过此前多个临床药物有减少β-淀粉样蛋白斑的效果,却并不能缓解老年性痴呆的疾病进程,使得人们对这一论断产生了怀疑。所以,罗氏也搁置了正在处于临床研究阶段Gantenerumab,直到2015年Biogen的Aducanumab在临床1b期结果显示,Aducanumab能够降低前驱期或轻微阿尔茨海默病患者的淀粉样蛋白斑,同时可以延缓认知功能的下降,此研究结果佐证了目前科学家关于β淀粉样蛋白导致阿尔兹海默症的假说,给包括Gantenerumab在内的多个临床研究药物带来了希望。所以,2015年罗氏又重新启动Gantenerumab的阿尔兹海默症临床III期试验,预测此药物的峰值销售额可达5亿美元。

TOP8

Idasanutlin(RG7388)

RG7388 是所谓的第二代p53-MDM2抑制剂,临床前研究显示在低纳摩尔水平的RG7388就可以选择性地抑制P53与MDM2相互结合,RG7388 选择性结合在MDM2表面的P53位点,将p53与MDM2隔离,导致P53稳定后细胞凋亡程序被激活,从而杀死癌细胞。目前,罗氏正在进行急性髓系白血病(acutemyeloid leukemia)的III期临床研究。RG7388潜在适应症还有慢性淋巴细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、急性粒细胞白血病、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、成神经细胞瘤、套细胞淋巴瘤等,这些癌症的特点是经常存在野生型p53,同时MDM2过量表达。在学术界以p53为靶点治疗癌症研究已经不是什么新鲜事物了,但目前还没有以p53为靶点的药物上市,说明学术到产业的路不是这么好走的,p53没有酪氨酸激酶那么简单,此药能否顺利上市还需观察。

TOP7

RG7601

RG7601是一种复方制剂,它联合了两种抗肿瘤药物rituximab和Venetoclax。前者就是大名鼎鼎的美罗华(利妥昔单抗),它是一种抗CD20单克隆抗体,适应症广泛,除了用于治疗各多种肿瘤,还可以用于二线治疗类风湿性关节炎,已经连续多年蝉联抗肿瘤药物销售冠军的宝座,venetoclax是一种最新被批准的药物,用于治疗慢性淋巴细胞性白血病(CLL),它是一种靶向于BCL-2(B淋巴细胞瘤-2)的新型抑制剂,由罗氏和艾伯维共同开发,在临床研究中它有着高达80%的有效率以及近20%的完全缓解,为晚期白血病人提供了一个非常好的选择。现在罗氏要把血癌药物中的“常青树”和“新贵”联合起来开发成一个复方制剂,其治疗效果和销售表现令人非常期待,目前治疗复发难治的慢性淋巴瘤型白血病的III期临床研究正在进行中。

TOP6

Lampalizumab

Lampalizumab 是一种目前正处于III期临床研究阶段抗因子D抗体,它是替代补体旁路的一种选择性抑制剂,用于治疗年龄相关的干性黄斑变性。相对于湿性黄斑变性,干性黄斑变性的发病率较低,其特点是视网膜色素上皮细胞受到损坏,病例的失明率为10%-20%,目前市场上还没有非常有效的药物可以治疗。Lampalizumab若能成功上市,将是具有突破意义的药物,II期研究中显示每月以 Lampalizumab 治疗的患者与安慰剂相比在经过18 个月的治疗后,病变进展下降了 20%,此药将在2018年左右上市,预测其峰值销售额将会超过10亿美元。

TOP5

Etrolizumab

Etrolizumab是一种靶向于整合素α4β7和αEβ7 的β7亚基人源化单克隆抗体。此药目前正在处于治疗溃疡性结肠炎以及克罗恩病的III其临床研究中,这两种疾病都属于严重的自身免疫性疾病,目前治疗自身免疫疾病的主流药物是TNF-a抑制剂,如修美乐、恩利、类克等,而靶向于整合素的抑制剂将是非常重要的后备选择,当病人对TNF-a抑制剂治疗无反应时,整合素抑制剂可能会带来惊喜。在此领域已经有一种药物上市那就是武田的vedolizumab,此药物的靶点比Etrolizumab少一个,仅为α4β7,但销售额相当不错,2015年接近5亿美元,预测2020年将超过10亿美元,有理由相信Etrolizumab的销售额将会高于vedolizumab。

TOP4

Taselisib

Taselisib是一种PI3K抑制剂,设计用于结合PI3Kα的ATP结合口袋来阻止传递下游信号,从而阻止PI3Kα突变细胞系的生长,目前有两个III期临床研究正在进行中,其中一项是评价Taselisib和fulvestrant联合治疗PIK3CA突变的,HER2阴性、HR阳性的扩散性乳腺癌,另一项是评价一线治疗非小细胞肺癌。其中乳腺癌的临床研究进展以及在今年的美国肿瘤临床学会(AmericanSociety of Clinical Oncology, ASCO)年度会议上发表了。目前仅有一种PI3K抑制剂获得了FDA的批准,那就是吉利德的PI3KDelta抑制剂Idelalisib,它2014年7月被批准用于治疗白血病和两种淋巴瘤的治疗,预测2020年销售额将达到10亿美元,与之相比Taselisib的适应症是更为常见的乳腺癌和肺癌,市场前景应该大于Idelalisib,此药预计2018年左右上市,峰值年销售额20亿美元。

TOP3

Emicizumab

Emicizumab(ACE910)是一种双特异性抗体,它可以同时靶向于凝血因子IXa和凝血因子X,通过双亲和作用发挥酶催化反应的辅因子作用,模拟凝血因子Ⅷa,使凝血因子Ⅸa催化凝血因子X形成凝血因子Xa发挥止血作用。此药于2015年9月获得FDA授予的治疗A型血友病突破性药物资格。它可能成为血友病治疗领域的首个抗体,I期ACE001JP研究的结果显示:每周1次皮下注射emicizumab对A型血友病患者具有较高的安全性,而且可以有效预防患者出血。罗氏及其控股子公司中外制药目前正在开展两项Ⅲ期临床试验,分别评价其存在和不存在凝血因子FVⅧ抑制剂的A型血友病患者中的治疗效果。此药可能较快与中国患者见面:中外制药已于2016年6月份向CFDA提交了临床研究申请。此药预计在2017年能够上市,预测峰值年销售额将超过20亿美元。

TOP2

Tecentriq (atezolizumab)

Atezolizumab是罗氏旗下基因泰克开发的一种针对PD-L1(程序性细胞死亡蛋白1的配体)的单克隆抗体,已经被FDA批准作为二线药物用于治疗晚期膀胱癌。成为首个被批准上市的PD-L1抗体。PD-L1是PD-1的配体,因此和PD-1单抗 Opdivo、Keytruda类似,Tecentriq的机理是同样是阻断PD-L1/PD-1相互作用。在临床研究中 Tecentriq和化疗相比严重的副作用发生率降低了一半,这对于老年患者来说非常重要,因为他们的骨髓再生能力很差,化疗过程中的副作用甚至比癌症本身带来的伤害都大。除了治疗膀胱癌之外,2线和3线治疗非小细胞肺癌的药物也处于审批阶段;此药还有多项临床研究正在进行中,其中辅助治疗肌浸润性膀胱癌,一线治疗扩散性三阴型乳腺癌,辅助治疗非小细胞肺癌的临床研究都已经进行到了III期临床研究,在随后的2-3年内其适应症还将继续扩大,保守预测此药物的峰值年销售额将达到25亿美元。

TOP1

Ocrelizumab

Ocrelizumab是一种人源的抗CD20单克隆抗体,其靶标是表达CD20的B淋巴细胞,因此起到免疫抑制剂的作用,目正在处于FDA的上市审批中,有望在2017年以Ocrevustm的商品名称上市。在III期临床研究结果表明:与安慰剂相比Ocrelizumab可明显减少疾病进展及其他生物标志物,此药被FDA授予突破性药物资格,用于治疗原发进展型多发性硬化症PPMS以及复发型多发性硬化症(RMS),PPMS是多发性硬化病的一种,自病程开始就持续恶化,没有明显的复发或者缓解期,预后非常差,目前还没有药物获得批准治疗PPMS,而Ocrelizumab有望改变这一局面,此药通过静脉输液给药,每半年注射一次,可以大大提高病人的服药依从性。罗氏的核心领域是抗肿瘤药物,Ocrelizumab是其涉足MS领域的首个产品,正是不鸣则已,一鸣惊人,业内对ocrelizumab的商业前景都极为看好,因为其治疗效果及很好的服药优势,认为此药将成为多发性硬化病的二三线制药的首选药物,预计其2020年的销售额将超过30亿美元。

附表:罗氏10大管线药物观察

《科学》癌症特刊:PARP抑制剂深度盘点

2017-03-29

    PARP抑制剂是一种靶向聚ADP核糖聚合酶 (Poly ADP-ribose Polymerase) 的癌症疗法。它是第一种成功利用合成致死 (Synthetic Lethality) 概念获得批准在临床使用的抗癌药物。它的原理不难理解:携带BRCA1或BRCA2种系基因突变(germline mutation)的癌症患者体内的肿瘤携带着特定的DNA修复缺陷,因此对同样能阻碍DNA修复的PARP抑制剂尤其敏感。由于这一特性,PARP抑制剂的疗效有望拓展到其它携带着同样DNA修复缺陷的肿瘤。为此,对PARP抑制剂的研发已经成为抗癌领域的一个热点。

PARP抑制剂的作用机制

    合成致死简单来讲指的是,当两种不同的基因或蛋白同时发生变化时会导致细胞死亡,而这两种基因/蛋白中如果只有一种异常则不会导致细胞死亡。PARP1的作用是通过与DNA损伤位点相结合 (大多为单链DNA断裂) 并且催化多聚ADP核糖链在蛋白底物上的合成。通过这个催化作用,PARP1能够募集其它DNA修复蛋白到损伤位点共同修复DNA损伤。PARP抑制剂通过与PARP1或PARP2催化位点的结合,导致PARP蛋白无法从DNA损伤位点上脱落。被束缚在DNA上的PRAP在DNA复制时会导致DNA复制叉停滞和DNA复制无法顺利进行。这时候,细胞通常会激发称为同源重复修复(Homologous Recombination Repair, HRR)的修复方法来修复这个错误。BRCA1、BRCA2和其它称为“类BRCA” (BRCAness) 的蛋白在HRR中起到重要作用,当这些蛋白功能受损导致HRR功能失常时,细胞运用的其它DNA修复方法通常会引入大规模的基因组重组,从而导致细胞死亡。

▲PARP的作用机制(图片来源:《科学》)

    最初开发PARP抑制剂的目的是将PARP与其它造成癌细胞DNA损伤的疗法 (如放疗和化疗) 一起使用,通过削弱癌细胞修复DNA损伤的能力来增强其它疗法的疗效。但是在2005年,研究人员发现携带BRCA突变的肿瘤细胞对PARP抑制剂的敏感度是携带野生型BRCA基因的肿瘤细胞的1000倍。这一重大发现大幅度推进了PARP抑制剂作为单一疗法在临床上的应用。

    需要指出的是,虽然PARP抑制剂通常与BRCA1或BRCA2种系基因突变联系在一起,但是它对其它肿瘤也可能产生疗效。许多肿瘤细胞虽然没有BRCA1/2种系基因突变,但是由于其它原因导致HRR缺陷,这些肿瘤细胞也可能对PARP抑制剂敏感。这将大大扩展PARP抑制剂的应用范围。已有研究表明一部分高度浆液性卵巢癌(High-grade Serous Ovarian Cancer), 晚期前列腺癌和胰腺癌患者可能会受益于PARP抑制剂疗法。为此,研究人员正在大力开发检测肿瘤细胞HRR功能的诊断方式和寻找与HRR缺陷相关的生物标记物。

PARP抑制剂的临床开发

    最初进入临床试验的PARP抑制剂是与化疗药物temozolomide构成组合疗法的rucaparib (辉瑞/Clovis)。随着临床前研究发现PARP抑制与BRCA基因突变之间的合成致死关系,olaparib (KuDOS/阿斯利康) 被推进临床1期试验,治疗携带BRCA1或BRCA2种系基因突变的乳腺癌患者。试验结果显示63%的患者能够从中获益,支持了合成致死的假说。随后包含携带BRCA种系基因突变的乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌和前列腺癌患者的临床2期试验进一步验证了olaparib的疗效。FDA因此批准olaparib用于治疗已经接受过三种疗法治疗,携带BRCA种系基因突变的晚期卵巢癌患者。

▲Olaparib分子结构(图片来源:selleckchem)

    随后,olaparib在治疗其它可能携带HRR缺陷的肿瘤中也显示出可喜的疗效。在治疗高度浆液性卵巢癌的临床试验中,olaparib作为维持疗法能够降低接受过铂基化疗的患者复发的机率并且延长无进展存活期。因此欧洲药物药品管理局批准它用于治疗携带BRCA基因突变并且对铂基疗法敏感的高度妇科癌症。在治疗转移性,去势抵抗性前列腺癌(Castration-Resistant Prostate Cancer)的临床2期试验中,30%的患者对olaparib有反应,其中半数患者的肿瘤中携带BRCA2或ATM基因缺陷。

    在olaparib获得批准治疗卵巢癌之后,niraparib (默沙东/TESARO) 作为维持疗法在治疗卵巢癌的临床3期试验中也有出色表现。Niraparib不但能够延长携带BRCA种系基因突变的患者的无进展生存期,而且对那些不携带BRCA种系基因突变,但是表现出与携带BRCA种系基因突变肿瘤类似的基因组突变特征的肿瘤也显示出相近的疗效。今日,niraparib 获得了美国FDA的批准上市,用于复发性上皮卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌女性患者的维持治疗。


▲Niraparib分子结构(图片来源:selleckchem)

    最近,rucaparib作为维持疗法也在治疗铂类敏感的高级别卵巢癌中显著延长患者的无进展生存期。在名为ARIEL2的临床2期试验中,rucapariba不但对携带BCRA基因突变的肿瘤有疗效,而且对BRCA基因为野生型,但是细胞表现出杂合性缺失(Loss of Heterozygosity, LOH) 的肿瘤的疗效也十分显著。LOH可能代表着一种HRR缺陷。Rucaparib也因此获得FDA批准治疗携带BRCA种系或体系基因突变,并已经接受过两次以上化疗的晚期卵巢癌患者。


▲Rucaparib分子结构(图片来源:selleckchem)

    新一代PARP抑制剂talazoparib (Lead/Biomarin/Medivation/辉瑞)也开始显示出临床上的潜力。在最近的一项研究中,13名携带BRCA种系基因突变的早期乳腺癌患者在没有接受化疗或手术的情况下接受了talazoparib治疗。两个月之后,所有患者的肿瘤体积都有所缩小。


▲Talazoparib分子结构(图片来源:selleckchem)

    由于临床试验的设计和患者群的差异,目前判定那种PARP抑制剂的疗效最佳还为时过早。随着未来更成熟的临床3期试验结果的出现,我们有可能分辨出在特定临床情况下哪种PARP抑制剂是更好的选择。

PARP抑制剂组合疗法的前景

    虽然开发PARP抑制剂的最初目的是让肿瘤细胞对导致DNA损伤的化疗更敏感,但是PARP抑制剂与化疗的组合疗法在临床表现上参次不齐。主要的原因是化疗对健康细胞的毒副作用往往限制可以使用的药物剂量,而与PARP抑制剂联合使用通常会增强对健康细胞的毒副作用。目前临床前研究表明,由高剂量的PARP抑制剂与相对低剂量的化疗构成的组合疗法能够达到抑制肿瘤细胞增殖的效果。这种组合的安全性和有效性正在接受临床试验的检验。

    临床前研究显示如PI3激酶信号通路抑制剂等一系列靶向药物可以导致或加强肿瘤细胞的HRR缺陷,使肿瘤细胞对PARP抑制剂更为敏感。另外一种策略是将PARP抑制剂与扰乱肿瘤细胞暂停细胞周期能力的药物进行组合。因为肿瘤细胞需要暂停细胞周期才能进行DNA修复,扰乱这一功能的药物可能让肿瘤细胞对PARP抑制剂更为敏感。

    最后,PARP抑制剂与抑制CTLA4和PD1/PDL-1功能的免疫检查点抑制剂组成的联合疗法也在接受临床试验的检测。这一组合的理由是具备HRR缺陷的肿瘤大多携带更多基因突变,因而可能产生更多的新抗原,这会诱发更强的抗癌免疫反应。


▲PARP抑制剂组合疗法的思路(图片来源:《Critical Reviews in Clinical Hematology》)

    大多数组合疗法的出发点是通过增加DNA损伤或者抑制DNA修复机制来加强PARP抑制剂的效果。不过也有组合疗法将PARP抑制剂与似乎作用机理看起来不相关的药物放在一起,例如最近olaparib与抗血管增生的药物cediranib构成的组合疗法。这种组合疗法的一个潜在优势是由于两种药物作用方式截然不同,肿瘤对组合疗法较难产生抗性。

PARP抑制剂的未来

    从发现PARP抑制剂与BRCA的合成致死关系到第一例PARP抑制剂获得批准花费了十多年的时间。如今PARP抑制剂仍然是一个非常热门的研究领域,有多项临床试验正在进行中。乐观的估计不久的将来会有更多PARP抑制剂获得批准治疗更多种癌症。以下三个大方向上的突破将会帮助PARP抑制剂为癌症患者造福:


▲合适的生物标志物能对患者进行细分(图片来源:《科学》)

    1. 发现最适用于PARP抑制剂疗法的患者。通过进一步分析PARP抑制剂杀伤肿瘤的机制,可以找出更精准的生物标记物来对癌症患者实现细分。 2. 对抗耐药性的产生。肿瘤可以通过多种机制对PARP抑制剂产生抗药性。这包括在BRCA基因上的次级突变让HRR缺陷得到恢复,其它基因突变导致HRR功能恢复,以及PARP基因突变导致PARP蛋白缺失等等。对这些抗性产生机理的研究可以发现预测肿瘤抗性产生的生物标记物,并且帮助发现临床手段来延缓或者阻止抗性的产生。3. 优化组合疗法。这一目标可以通过以下手段达成:进一步了解组合疗法成功的机理,确定能够靶向药物抗性的组合疗法和发现可以预测PARP抑制剂组合疗法疗效的生物标记物。

参考资料:

[1] PARP inhibitors: Synthetic lethality in the clinic

[2] Stocking oncology's medicine cabinet

CDK7/9抑制剂临床研究进展及差异性创新开发小探

上一篇文章CDKs及CDK4/6临床药物研究和结构设计小议对CDKs进行了简述,也对CDK4/6靶点的几个临床药物及设计进行了一下小探讨,但感觉仍然缺乏对靶点的整体认识以及上下游靶点通路的相互联系,仍需继续学习。因此就想看一看CDK的另外两个靶点:CDK7和CDK9。

 

丝氨酸/苏氨酸激酶参与细胞周期控制和RNA聚合酶II介导的RNA转录。细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)通过结合细胞周期蛋白而激活,并介导细胞周期的进展。CDK7是CDK激活激酶(CAK)复合物的催化亚基。CAK通过苏氨酸磷酸化可以激活细胞周期蛋白相关激酶CDK1、CDK2、CDK4和CDK6,从而调节细胞周期进展。在哺乳动物细胞,CDK7/cyclin H组成的CAK复合物复合到基础转录因子TFIIH,再通过丝氨酸磷酸化RNA聚合酶II大亚基(POLR2A)的重复C-末端结构域激活RNA聚合酶II,调节转录启动和延伸;CDK9/CyclinT1 (or T2)是正转录延伸因子b(P-TEFb)复合物亚基的一部分,通过磷酸化RNA聚合酶II亚基丝氨酸的羧基末端结构域(CTD),激活RNA聚合酶II启动基因转录延伸的调节,也展现出核糖核酸聚合酶的碳端结构域的调控活性。同时,CDK9又处于与肿瘤密切相关的抗凋亡蛋白Bcl-2、Mcl-1、XIAP细胞周期调节蛋白和有丝分裂调节激酶等关键分子的上游,通过调节CDK9可以直接或间接的对其进行调节,比如:在CLL中,可通过抑制CDK9的活性达到下调Bcl-2家族的关键蛋白而达到治疗作用。此外,有文献报道CDK7/cyclin H和CDK9/cyclin T复合物也显示能够抑制HIV和HSV病毒的RNA的复制,因此在抗病毒领域也会有一定的应用前途。

Fig.1 主要CDKs及其功能示意图

 

目前,也有部分针对CDK7、9的药物处于临床进展状态,更多的是临床前的研究。下面我们来看几个靶向CDK7、9的临床药物或活性先导化合物:

 

Seliciclib、CYC-065

Seliciclib和CYC-065是由Cyclacel开发的两个CDK激酶抑制剂。Seliciclib是一种新型的口服CDK2/E、CDK2/A、CDK7和CDK9抑制剂,已在16个临床试验,超过450名受试者中进行验证。CDK2、7、9均为细胞周期和细胞分裂的控制核心,同时在癌细胞生长和DNA损伤修复中起关键作用。抑制CDK2和9也可以矫正某些非恶性增殖疾病中的细胞周期控制;此外Seliciclib通过几种关键机制发挥抗增殖作用:

Fig. 2 Seliciclib临床研究示意图

 

CYC-065是一种具有高效选择性和口服生物利用度的CDK2和9的第二代抑制剂,CDKs 2和9在癌细胞生长和DNA损伤修复中起到关键作用。CYC065在亚微摩尔浓度下引起癌细胞的凋亡性死亡,已经在体内显示了良好耐受剂量和每天一次口服给药的抗肿瘤功效。开发适应证为实体瘤以及包括成人和儿科白血病等疾病。

Fig.3 Cyclacel临床药物研发管线及Seliciclib和CYC-065细胞周期作用图

 

TP-1287

TP-1287是Tolero针对临床在研药物Alvocidib开发的前药,Alvocidib目前通过静脉输注递送,在中性和碱性条件下具有有限的溶解度,限制其在口服制剂中的用途。TP-1287在中性和碱性条件下具有显着增强的溶解度,在临床前模型中也表现出良好的口服生物利用度。前药的前体部分经酶裂解,产生母体药物Alvocidib (Phase 2 AML Study),一种有效的CDK9抑制剂,已经在多种类型的癌症(包括实体瘤和血液恶性肿瘤)中证明了临床活性,并且获得AML孤儿药认证。在临床前模型中口服递送的TP-1287已证明有下调CDK9生物标志物如MCL-1等方面的活性。TP-1287的口服给药,可以实现对CDK9的更完全和持久的抑制。

Fig. 4 Tolero临床药物研发管线

 

SY-1365(THZ1)

THZ1由Syros研发的靶向CDK7的共价抑制剂,被认为具有“first-in-class”性质的急性白血病药物,目前处于临床前阶段。研究证实: THZ1也对三阴性乳腺癌选择性发挥抑制作用,同时联用THZ1可大大提升现有对三阴性乳腺癌作用不显著的EGFR抑制剂的抗肿瘤效果!

Fig. 5 Syros临床药物研发管线

 

本篇讨论下个人理解的“差异性”开发,当然差异性包括很多方面,具体问题具体分析。在此,仅叙述个人认为的关于适应症和靶点差异性选择的理解,共同讨论一下是否合理,当然仍是举例说明,不排除某些靶点和适应症的单一对应性,但应该很少。以近两期文章(本文和CDKs及CDK4/6临床药物研究和结构设计小议)涉及的内容为例,如果同样为靶向的CDK4/6,那么适应证上是否只有乳腺癌呢?肯定不是,比如三阴性乳腺癌。那么能否选择其他的治疗领域作为突破和上市的选择,我想这也是很多企业的研发策略之一,比如:Imbruvica,上市之后又陆续开发了多少适应症呢?假设仅有乳腺癌一个适应证,那是否还可以细分呢?比如:HR+/HER2-和三阴乳腺癌等的细分,一定是可以的,这方面的内容也已经有相关文献报道。从靶点来说,除了选择CDK4/6是否可以选择CDK7、9呢?当然也还包括其他的靶点或通路,比如NLK等。即便是企业仅定位于CDK4/6位点,但也别忘了我们也还有cyclin D呢!

Fig. 6 Cyclin D-CDK4/6以及细胞循环示意图

 

所以,不能仅看到碗里的。比如THZ1(左)及其系列物THZ2(右),从结构你还能看到些什么呢?是怎么样的一个开发历程、靶点选择?

 

作者信息

树叶

作者邮箱:xiananxue@163.com

最受欢迎的6篇癌症综述

癌症一直被认为是一种逃离正常状态的急速增长疾病,其细胞的生长已经发生了变化。然而尽管这么多年来,科学家们已经发现了这种疾病会随着时间的推进,出现新的突变,但是近期基因组测序研究,以及单细胞分辨率技术却帮助我们解决了癌症是如何变化发展这一谜题。以下,Cell盘点6篇最受欢迎的癌症综述:
  以下是Cell出版社旗下最多读者点击的癌症综述:
  Hallmarks of Cancer: The Next Generation
  这篇综述性文章的重要性可从其长期占据榜单中窥见一斑:Weinberg教授继之前的癌症综述后,又发表了一篇升级版综述——Hallmarks of Cancer: The Next Generation,这篇同样也是与Douglas Hanahan合作的论文长达29页,简述了最近10年肿瘤学中的热点和进展,包括细胞自噬、肿瘤干细胞、肿瘤微环境等等,并且将原 有的肿瘤细胞六大特征扩增到了十个,这十个特征分别是:
  自给自足生长信号(Self-Sufficiency in Growth Signals);抗生长信号的不敏感(Insensitivity to Antigrowth Signals);抵抗细胞死亡(Resisting Cell Death);潜力无限的复制能力(Limitless Replicative Potential);持续的血管生成(Sustained Angiogenesis);组织浸润和转移(Tissue Invasion and Metastasis);避免免疫摧毁(Avoiding Immune Destruction);促进肿瘤的炎症(Tumor Promotion Inflammation);细胞能量异常(Deregulating Cellular Energetics);基因组不稳定和突变(Genome Instability and Mutation)。
  Macrophages and Therapeutic Resistance in Cancer

 

  肿瘤细胞如何应对治疗不仅仅依赖于基因畸变的复杂性他们港口,但也是受由众多肿瘤微环境的动态属性调节的。识别和定位的关键信号通路途径,然后通过增强治疗剂增强抗肿瘤免疫反应,对改善治疗效果和患者延长寿命方面具有巨大的潜力。巨噬细胞是稳态调节组织和肿瘤微环境的关键。因此,治疗剂对巨噬细胞的存在和/ 或生物活性上的影响,显示了这么方面工作在临床前模型应用前景,同时这项工作正在评估。本文通过巨噬细胞调解治疗剂反应讨论到目前为止识别的的分子/细胞通路。
  Cancer Epigenetics: From Mechanism to Therapy
  在过去的15年间,科学家们进行了许多关于DNA表观遗传调控的研究,DNA甲基化,组蛋白修饰、核小体重塑, 还有RNA介导的靶向调控生物学机制都是分析癌症成因的关键问题。
  这篇综述提出了这些表观遗传途径背后的基本规则,并指出这些机制如果出现问题,就会引发癌症。此外针对染色体调控的表观遗传药物临床和临床前的实验结果也给了我们不少希望,也许是时候全面肯定癌症表观遗传的中心作用了。
  Cancer Invasion and the Microenvironment: Plasticity and Reciprocity
  癌症侵袭是一个细胞和组织驱动性的过程,包括了物理性,细胞和分子各种决定因素调整和作出应答,贯穿了癌症扩张的整个进程。
  癌症侵袭由肿瘤细胞中调控细胞骨架动力学,细胞基质和细胞间相互作用等多方面的信号途径驱使和维持。这篇综述就是描述了这种细胞基质,细胞间黏合,蛋白酶及细胞因子系统等癌细胞组织侵袭背后的故事。从中研究人员解释了肿瘤细胞和周围组织结构的重编程如何引导细胞侵袭,和产生不同传播模式的机制,由此获得的这种“可塑性”又是如何帮助不同癌症侵袭具有不同的路线和程序,增加其异质性的。
  Senescent Cells, Tumor Suppression, and Organismal Aging: Good Citizens, Bad Neighbors

 

  将细胞衰老(senescence,又称replicative sene-scence)与癌前病变及恶性肿瘤联系在一起逐渐形成新的思维模式,探讨细胞癌变机制与衰老过程的关系,会对肿瘤学的研究带来很多有趣的启示。
  肿瘤是一种典型的与年龄相关的疾病,多在老年人发生。细胞分裂达到一定限度时,就进入衰老阶段。肿瘤与衰老在形成过程中似乎是一个此长彼消、相互排斥的关系,细胞的衰老又可能成为其形成肿瘤的天然屏障。很多肿瘤抑制因子保护机体不发生恶性肿瘤。一些机制保护基因组不被破坏或突变,另一些机制通过凋亡和细胞 衰老过程来消除和阻止潜在肿瘤细胞的增殖。已有充足的证据提示,体内发生凋亡或细胞自杀可以抑制肿瘤形。然而,细胞衰老阻止细胞分裂并抑制肿瘤的证据也越来越多了。发表在Nature、Science和Cell上的几篇文章及评论,通过不同实验得出相似的结论,即机体内的细胞衰老是一种重要的抗肿瘤防卫机制,衰老反应是一种避免细胞发生肿瘤转化的安全控制机制。
  Genome-wide Chromatin State Transitions Associated with Developmental and Environmental Cues
  研究人员绘制出了一张范围广,种类多的人类组织和干细胞的染色质全基因组图谱,获得了功能性遗传学元件研究突破,由此进行了前所未有的功能基因组诠释。
  自从在癌基因和肿瘤抑癌基因中发现最早的频发突变(recurrent mutation)以来,人们已经明确癌症在很大程度上是一种遗传疾病。几乎所有的人类肿瘤都保留着反映其起源组织的表型,由此突显了癌症生物学中表观遗传学的中心地位。事实上,科学家们也越来越认识到可传递的表观遗传改变(对基因组或其支架的化学修 饰,不涉及核苷酸序列改变)有可能重新获得,而这些表突变(epimutation)也可能会促使癌变。
  由此癌症表观遗传学蓬勃的发展了起来,其中一个关键元件就是染色质,染色质组织差异是造成单遗传背景,多细胞状态的关键,然而目前关于体内组织这一部分的情况,科学家们还知之甚少。
  在这篇文章中,研究人员在之前研究的基础上,绘制出了一张范围广,种类多的人类组织和干细胞的染色质全基因组图谱,获得了功能性遗传学元件研究突破,由此进行了前所未有的功能基因组诠释,分析了这些遗传学 元件在发育阶段,细胞谱系,细胞环境等方面的调控机制。

国外大公司为什么没有做小分子PCSK9抑制剂

首先国外大公司是做过小分子PCSK9抑制剂的,去年11月份Genentech的生物化学、结构生物学、分子生物学、药物化学等四部门的研究人员撰文介绍了他们的研究(J Biol Chem. 2014, 289, 942-955.)。

    他们筛选到了一段13个氨基酸长度的多肽Prp2-8,这是迄今为止已公开的、最小的、机制明确的小分子PCSK9抑制剂。遗憾的是Kd值只达到了0.7 μM,没有成为临床候选物继续开发的潜力,也达不到Nature/Science级别的轰动性,最终只是发表在了JBC。
国外大公司为什么没有做小分子PCSK9抑制剂 - zliming2004 - zliming2004的博客

 

    这篇文章的所有作者均出自Genentech,不是学术机构或研究生为了发论文灌水,Genentech的研发能力也是业内公认的世界顶级,他们尚且只做到这种程度,小分子PCSK9抑制剂的研发难度可想而知。
 
    像PCSK9这类靶点传统上是不适合开发小分子的,它没有像酪氨酸激酶那样的天然口袋,结合界面相对来说比较开放、平坦,小分子接触面积有限,产生的疏水作用力也不会太强(实际上小分子可能没有被蛋白质包裹,直接裸露在水相环境中),即使结合上去了,被天然的大分子配体一碰可能就掉了。
 
    曾经听过Shaomeng Wang(JMC主编)讲述他们做IAP抑制剂的过程,那也是个不太容易开发小分子药物的靶点,幸运的是找到了对结合有关键作用的四个氨基酸残基,然后通过药物化学一步步往前走,但就这么十年下来,上市还是遥遥无期。Genentech现在确实可以根据Prp2-8的结构设计小分子,但这个难度不是一般的大,13个氨基酸构成的空间结构看着就头晕。
 
    BioLeap公司走了另外一条路,他们应用hot-spot mapping技术,在LDLR/PCSK9结合界面上找到了高能位点,具备成药的可能性,因此计划用基于碎片的药物设计研发小分子抑制剂。这相当于从头开始,怎么找碎片就是个难题,后面怎么也要个十年八载的。Broad Institute想用高通量筛选,这完全是上帝掷骰子的问题,况且PCSK9是属于概率最低的那种靶点。
 
在研PCSK9抑制剂(疑夕整理版)

新药

类型

厂家

状态

alirocumab

单抗

Sanofi/Regeneron

Phase III

AMG-145

单抗

Amgen

Phase III

bococizumab

单抗

Pfizer/Rinat Neuroscience

Phase III

LGT209

单抗

Novartis/KaloBios Pharmaceuticals

discontinued

LY3015014

单抗

Eli Lilly

Phase II

RG7652

单抗

Genentech

Phase II

ALN-PCS02

siRNA

Alnylam Pharmaceuticals

Phase I

SPC-5001

锁核酸

Santaris

Phase I

CVI -LM001

小分子

西威埃医药技术

IND

BMS-962476

融合蛋白

Bristol Myers Squibb/Adnexus Therapeutics

Preclinical

未知

反义核酸

Idera Pharmaceuticals

Preclinical

SX-PCK9

肽类小分子

Serometrix

Preclinical

未知

小分子

Shifa Biomedical

Preclinical

未知

小分子

Cadila Healthcare

Preclinical

未知

小分子

Broad Institute

高通量筛选

未知

小分子

BioLeap

基于碎片设计

未知

小分子

AmorChem/NuChem Therapeutics

药物化学研究


    国内对PCSK9的研究也很多,卫计委提倡了,大家也凑凑热闹。西威埃(CVI Pharmaceuticals)的CVI-LM001已经申报临床,居然还是小分子PCSK9抑制剂,确实让人很意外。这家公司主要是做天然产物研究的,他们近年的专利我只找到两篇(WO2009002873、WO2010075469),保护的是紫堇碱衍生物,有抑制PCSK9表达的作用,但严格来说不算是PCSK9抑制剂。
 
    个人感觉现阶段不能对小分子PCSK9抑制剂抱有太多希望,有一两个团队愿意冒险攻坚是好事,如果大家一哄而上就自找死。另外小分子的优势也不是太大,anti-PCSK9单抗的半衰期很长的,一个月打一针还是每天口服一次,看患者个人喜好和价格罢了。

未来5年10大抗肺癌药物

2017-03-09 来源:药渡 

肺癌是最常见的癌症之一,也是最容易受到环境因素影响而发病的癌症之一,由于最近来我国空气质量状况有下降的趋势,与之对应的是肺癌的发病率和死亡率却是水涨船高,在“肺癌治疗药物的过去、现在与未来”一文中,笔者概述了肺癌药物发展的现状,今日就对现在目前市场上已经上市或者即将上市的药物逐个进行盘点,其中的排名只是一家之言,这一排名不是按照销售状况而言的,毕竟大多数药物可以治疗多种癌症,其销售来源是有多种适应症渠道,此排名综合了销售状况、治疗肺癌的适应症范围、临床效果等,仅供参考。

10、Yervoy

Yervoy通用名Ipilimumab(依匹木单抗),是一种免疫调节剂,又称为免疫节点抑制剂,此类药物通过抑制免疫节点用来激活免疫系统,使免疫系统能够识别和杀伤肿瘤细胞,Yervoy的靶点是细胞毒T淋巴细胞相关抗原4 (CTLA-4),CTLA-4是一个重要的免疫节点蛋白,它可以通过下调免疫系统(降低细胞毒T淋巴细胞的活性),从而使肿瘤细胞避免被免疫系统清除, Ipilimumab就是通过关闭这种抑制机制使得细胞毒性T淋巴细胞可以重新识别并杀伤肿瘤细胞。目前Ipilimumab有多个针对肺癌的临床研究正在进行中,包括联合纳武单抗以及传统化疗药物用于治疗小细胞肺癌和非小细胞肺癌,此药有较好的治疗肺癌前景。

9、Xalkori

Xalkori通用名Crizotinib(克唑替尼),是一种间变性淋巴瘤激酶(ALK)和ROS1抑制剂,2011年被FDA批准用于ALK阳性的局部晚期或转移的非小细胞肺癌,Xalkori被批准主要是基于在临床试验中对晚期ALK阳性非小细胞肺癌患者客观缓解率达到50%到61%  ,雅培分子诊断业务部门用于诊断ALK阳性的Vysis ALK  Break  Apart FISH(荧光原位杂交)探针试剂盒同时被批准。2016年FDA批准Xalkori用于治疗晚期ROS1-阳性非小细胞肺癌患者,这些肺癌患者在ROS1基因具有突变,这种突变大约仅影响1%非小细胞肺癌患者。FDA做出最新审批决定是基于50位ROS1-阳性非小细胞肺癌患者的研究结果,这50位患者的肿瘤都已经从原发位置发生广泛转移。结果显示2/3的参与者肿瘤缩小或者消失。这种改善持续了平均18.3个月的时间,在这一审批过程中,Xalkori先后被授予突破性治疗、优先审查地位以及孤儿药称号等。

8、Alecensa

Alecensa通用名Alectinib(阿雷替尼),是一种口服性ALK抑制剂,由中外制药和罗氏联合开发,2014年7月率先在日本被批准治疗ALK阳性的晚期或者复发非小细胞肺癌;2015年12月FDA批准二线治疗ALK阳性的非小细胞肺癌,Alecensa获得批准是基于两项单臂临床试验,这两项临床试验的受试者都是不再对克唑替尼治疗敏感的转移性ALK阳性NSCLC患者,他们接受了一天两次的口服Alecensa治疗。第一项临床试验有38%的患者达到了NSCLC肿瘤部分缩小,且疗效平均持续了7.5个月。第二项临床试验有44%的患者达到了NSCLC肿瘤部分缩小,且疗效平均持续了11.2个月。

7、Opdivo

Opdivo通用名nivolumab (纳武单抗)是BMS推出的一款新型的PD-1抑制剂类靶向抗肿瘤药物,是被各路人士看好的一款重磅药物。从2014年以来它被批准的上市的适应症已经多达4个,其中包括用于治疗晚期转移性鳞状非小细胞肺癌患者,适用于以铂类为基础化疗或化疗后疾病出现恶化的患者。但是它在肺癌适应症上的战果没有扩大,2016年10月它治疗新诊断的肺癌三期临床研究宣布失败, 这个打击还是比较大的, BMS股票的价格立马下降16%,Opdivo广泛被认为在竞争激烈的PD-1抑制剂类新型抗肿瘤药物中处于领先地位。而它的销售额也证明了这一点,自从2014年上市后销售额直线上升,但是它一线治疗肺癌研究失败这个事实,说明了至少在肺癌方面,它还不能成为老大。

6、Tecentriq

Tecentriq通用名Atezolizumab,是罗氏旗下基因泰克开发的一种针对PD-L1的单克隆抗体, PD-L1是PD-1的配体,因此和PD-1单抗 Opdivo、Keytruda类似,Tecentriq的机理是同样是阻断PD-L1/PD-1相互作用。2016年10月,Atezolizumab被FDA批准用于二线治疗转移性非小细胞肺癌适应患者包括经过铂化疗期间或之后疾病以后有所恶化进展,具有EGFR或ALK基因异常,经其他靶向治疗后无效的患者。FDA的批准是基于名为POPLAR和OAK的两项临床试验研究的积极结果:POPLAR是一项全球性、多中心、开放标签、随机的2期临床试验,评估了Tecentriq与多西他赛相比,治疗经治复发性局部晚期或转移性NSCLC的患者的疗效和安全性,研究显示与用多西他赛治疗相比Tecentriq可以显著性的提高整体研究人群的中位生存期。另外Tecentriq 3线治疗非小细胞肺癌的上市申请处于FDA审批阶段,Tecentriq还有多达15项的肺癌临床试验正在进行中,其中7项一线初治肺癌的III期研究。

5、Cyramza

Cyramza通用名Ramucirumab(雷莫芦单抗),是一种全人源单克隆抗体,靶点是血管内皮生长因子受体2 (VEGFR2),其抗癌机制与阿瓦斯汀类似,都是通过抑制血管生成来阻止癌细胞的增殖与扩散。2014年12月FDA批准Ramucirumab同紫杉醇联合用于治疗扩散性非小细胞肺癌治疗以及EGFR或者ALK突变的经过其他靶向药物治疗过的NSCLC。批准是基于一项来自六大洲的26个国家的1253名非鳞状细胞和鳞状细胞的非小细胞肺癌患者的国际研究,发现Ramucirumab比安慰剂组的总生存期延长了1.4个月,除此之外中位总生存期,平均无进展生存期,整体响应率等指标都有显著性改善。

4、Avastin

阿瓦斯汀通用名Bevacizumab,是一种抗血管表皮生长因子A (VEGF-A)单克隆抗体,它可以抑制肿瘤组织内的血管生长从而增强化疗疗效。2006年FDA批准Bevacizumab用于联合传统化疗药物一线治晚期非小细胞肺癌,此批准是基于一项名为E4599的III期临床研究,此研究表明,经过阿瓦斯汀治疗后,病人的总体生存期提高了2个月。中国于2010年引进阿瓦斯汀,被批准用于治疗晚期结直肠癌,2015年重新注册,2017年到期。阿瓦斯汀的专利2022到期,因此目前被未受到仿制药物的影响,未来几年销售额还有上涨的空间。

3、Iressa 

Iressa通用名为Gefitinib(吉非替尼),是一种表皮生长因子受体抑制剂(EGFR inhibitor),它应用于EGFR高表达或者突变的肿瘤治疗中,2003年FDA批准Gefitinib作为单一药物用于治疗扩散性传统化疗药物治疗失败的非小细胞肺癌(三线治疗),是最早被批准的应用于肺癌的靶向治疗药物,2015年FDA批准用于一线治疗非小细胞肺癌;2009年被欧盟批准全线治疗扩散性非小细胞肺癌。此药在国内的商品名为“易瑞沙”,是少有的已经引进国内的靶向抗肿瘤药物,一定程度上说明其在国外的应用已经非常成熟,这样才能被滞后的国内审批机构所接受,最新的发证时间是2014年,2019年到期。 

2、Abraxane

Abraxane(注射用紫杉醇[白蛋白结合型])是一种化疗药物,它通过抑制在正常细胞分裂过程中的微管蛋白裂解而抑制癌细胞的分裂与增殖,白蛋白作为紫杉醇的运送载体。作为一种化疗药物其适应症非常广泛,几乎对常见的癌症都有治疗效果。2012年FDA批准Abraxane用于一线治疗非小细胞肺癌,2015年欧洲药品管理局批准Abraxane用于联合卡铂一线治疗非小细胞肺癌。虽然现在靶向药物、免疫治疗等药物方兴未艾,但是化疗药物通常是癌症治疗的基础治疗方法,Abraxane是近几年少有的被批准的抗肿瘤化疗药物,其市场容量不可小视。

1、Keytruda 

Keytruda通用名Pembrolizumab(派姆单抗)是默沙东推出的一款抗PD1单克隆抗体,是BMS的Opdivo的强有力的竞争对手,二者在PD1抑制剂的市场上的竞争也颇有看点和富有戏剧性。不过在肺癌的市场Keytruda到目前为止应该还是领先Opdivo的:2015年10月Keytruda被批准用于二线治疗接受过传统化疗治疗后的肺癌:2016年10月FDA批准Keytruda用于一线治疗高表达PDL1同时无EGFR和ALK突变的的非小细胞肺癌,此次获批主要是基于一项名为keynote-024的随机、开放、III期临床试验的数据。keynote-024研究比较了Keytruda单药治疗与标准铂类药物化疗对转移性鳞状(18%)或非鳞状(82%) nsclc的治疗效果。结果表明与标准的含铂化疗相比,使用Kkeytruda的患者无进展生存期与总体生存率都得到了显著的改善。这样在肺癌方面Keytruda就逐渐确立的领先地位,织就了一张适应症大网。