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Janus激酶(JAK)抑制剂类药物研发现状

JAK-STAT信号通路简介

JAK-STAT信号通路是一条由细胞因子刺激的信号转导通路，参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等许多重要的生物学过程。与其它信号通路相比，这条信号通路的传递过程相对简单，它主要由三个成分组成，即酪氨酸激酶相关受体、酪氨酸激酶JAK和转录因子STAT。

Overview of JAK–STAT signalling in host defense and cellular homeostasis

酪氨酸激酶相关受体(tyrosine kinase associated receptor)

许多细胞因子和生长因子通过JAK-STAT信号通路来传导信号，这包括白介素2~7 (IL-2~7)、GM-CSF(粒细胞 /巨噬细胞集落刺激因子)、GH(生长激素)、EGF(表皮生长因子)、PDGF(血小板衍生因子)以及IFN(干扰素)等等。这些细胞因子和生长因子在细胞膜上有相应的受体。这些受体的共同特点是受体本身不具有激酶活性，但胞内段具有酪氨酸激酶JAK的结合位点。受体与配体结合后，通过与之相结合的JAK的活化，来磷酸化各种靶蛋白的酪氨酸残基以实现信号从胞外到胞内的转递。

酪氨酸激酶JAK(Janus kinase)

很多酪氨酸激酶都是细胞膜受体，它们统称为酪氨酸激酶受体(receptor tyrosine kinase，RTK)，而JAK却是一类非跨膜型的酪氨酸激酶。JAK是英文Janus kinase的缩写，Janus在罗马神话中是掌管开始和终结的两面神。之所以称为两面神激酶，是因为JAK既能磷酸化与其相结合的细胞因子受体，又能磷酸化多个含特定SH2结构域的信号分子。JAK蛋白家族共包括4个成员：JAK1、JAK2、JAK3以及Tyk2，它们在结构上有7个JAK同源结构域(JAK homology domain，JH)，其中JH1结构域为激酶区、JH2结构域是“假”激酶区、JH6和JH7是受体结合区域。

Domain structure of Janus kinases

转录因子STAT (signal transducer and activator of transcription)

STAT被称为“信号转导子和转录激活子”。顾名思义，STAT在信号转导和转录激活上发挥了关键性的作用。目前已发现STAT家族的六个成员，即STAT1-STAT6。STAT蛋白在结构上可分为以下几个功能区段：N-端保守序列、DNA结合区、SH3结构域、SH2结构域及C-端的转录激活区。其中，序列上最保守和功能上最重要的区段是SH2结构域，它具有与酪氨酸激酶Src的SH2结构域完全相同的核心序列“GTFLLRFSS”。

JAK-STAT信号通路相关疾病

JAK-STAT信号通路功能广泛，参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等许多重要的生物学过程，目前与疾病及药物创新相关的研究都集中于炎症性疾病及肿瘤性疾病。其中，炎症性疾病主要包括类风湿性关节炎、犬皮炎、银屑病、溃疡性结肠炎及克罗恩病；而肿瘤性疾病则主要涉及骨髓纤维化、真性红细胞增多症及原发性血小板增多症。另外，JAK分子自身的突变也会导致急性骨髓细胞性白血病(AML)、急性淋巴细胞性白血病(ALL)、乳腺导管癌及非小细胞肺癌(NSCLC)等。

已获FDA批准JAK抑制剂类药物

Tofacitinib

中文名枸橼酸托法替尼，由辉瑞公司研发，于2012年11月6日获得美国FDA批准上市，之后于2013年3月25日获得日本PMDA批准上市，商品名为Xeljanz。Tofacitinib为JAK抑制剂，通过干扰JAK-STAT信号通路而影响DNA的转录过程。该药用于治疗成人患者的对甲氨喋呤应答不充分或不耐受的中度至重度活动性类风湿性关节炎。

与当前多数其他RA治疗药物主要作用于细胞外靶点不同的是，Tofacitinib以细胞内信号转导通路为靶点，作用于细胞因子网络的核心部分。Tofacitinib对JAK3的抑制强度是对JAK1及JAK2的5~100倍。Tofacitinib是开发用于类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis)治疗的首创药物(first-in-class drug)。

Ruxolitinib

由Incyte和诺华联合开发，于2011年11月16日获得美国FDA批准上市，这是第一个获准的专门治疗骨髓纤维化的药物。2012年8月23日获得EMA批准，后又在2014年7月4日获得日本PMDA批准上市。该药由Incyte在美国销售，商品名为Jakafi；由诺华在欧洲和日本销售，商品名为Jakavi。

Ruxolitinib为JAK1及JAK2的抑制剂，适用于中等或高危骨髓纤维化的治疗，包括原发性骨髓纤维化、真性红细胞增多症骨髓纤维化和原发性血小板增多症骨髓纤维化患者。骨髓纤维化(MF)是一种骨髓增生性肿瘤(MPN)，已知与JAK1和JAK2信号失调有关联。在一个JAK2 V617F-阳性MPN小鼠模型中，口服给予Ruxolitinib可预防脾肿大，脾中JAK2 V617F突变细胞优先减少并能减低循环炎症细胞因子(如TNF-α，IL-6)。

Oclacitinib

中文名奥拉替尼，于2013年获得美国FDA批准，用于控制犬类过敏性皮炎引起的瘙痒及特应性皮炎。Oclacitinib (PF03394197)是一种新型的JAK以及JAK1-dependent cytokines抑制剂，IC50分别为10-99nM (JAK family members)和36-249nM (JAK1-dependent cytokines)。PF-03394197是一个非常有效的JAK1抑制剂，同时也抑制JAK1-dependent cytokines在一些抗过敏、炎症及瘙痒反应中的功能。它对不参与激活JAK1的细胞因子影响甚微。通过口服途径，每天处理以0.4-0.6 mg/kg的PF-03394197两次，对于治疗由于变应性皮炎带来的瘙痒是安全有效的。在治疗期间，施以PF-03394197可在24小时内缓解发痒，在实验中，超过70%的实验动物(狗)在第7天时减轻了大于50%的瘙痒反应

部分在研JAK抑制剂类药物

Baricitinib

2016年1月20日，Incyte及其合作者礼来公司宣布Baricitinib Phosphate已经提交NDA申请，该药用于治疗轻度至重度的类风湿性关节炎。Baricitinib最初由Incyte公司研发，2009年授权给礼来公司共同研发和商业化，用于治疗验证类疾病。目前该药针对多个不同适应症的临床试验正在进行中。Baricitinib (LY3009104，INCB028050)是一种选择性JAK1和JAK2抑制剂，无细胞试验中IC50分别为5.9 nM和5.7 nM，比作用于JAK3和Tyk2选择性高70和10倍左右，对c-Met和Chk2没有抑制作用。

Decernotinib

一种潜在的治疗类风湿性关节炎的JAK3抑制剂。Decernotinib (VX-509)是一种有效的且选择性的JAK3抑制剂，Ki为2.5 nM，分别比作用于JAK1，JAK2和TYK2的选择性高4倍以上。

Peficitinib

JAK1及JAK3抑制剂，由安斯泰来公司研发，目前处于三期临床用于治疗风湿性关节炎。用于治疗银屑病的临床二期研究目前已经完成。Peficitinib最初由安斯泰来公司研发，2012年授权给Janssen，但是该授权协议于2015年终止。Peficitinib (ASP015K，JNJ-54781532)是一种新型口服的Janus激酶(JAK)抑制剂，Peficitinib抑制JAK1，JAK2，JAK3和TYK2酶活性，IC50分别为3.9，5.0，0.71和4.8nM。

Filgotinib

一种JAK1抑制剂，目前处于三期临床中，用于治疗风湿性关节炎和克罗恩病。同时，Filgotinib用于治疗溃疡性结肠炎的研究目前正处于临床二/三期试验中。该药物最初由Galapagos公司研发，于2015年被授权给吉利德共同开发。Filgotinib (GLPG0634)是一个选择性JAK1抑制剂，其对JAK1，JAK2，JAK3和TYK2的IC50分别为10nM，28nM，810nM和116nM。

Fedratinib

JAK2抑制剂，是由赛诺菲公司开发的一款小分子化合物，研究治疗骨髓纤维化，原发性血小板增多症和实体瘤。该化合物之前进入了三期临床试验，后来于2013年底因为安全问题被叫停。该药在美国和日本均被授予了孤儿药的资格。Fedratinib (SAR302503，TG101348)是一种选择性JAK2抑制剂，在无细胞试验中IC50为3 nM，作用于JAK2比作用于JAK1和JAK3选择性高35和334倍。

Lestaurtinib

一种潜在的治疗急性淋巴细胞性白血病的Fms样酪氨酸激酶-3 (FLT-3)抑制剂和JAK2抑制剂。目前正在进行治疗ALL的三期临床试验及AML，骨髓及外骨髓增殖的临床二期试验研究。该药也曾经进行过多发性骨髓瘤、前列腺癌和斑块状银屑病的二期临床研究，目前均已终止。该化合物由Kyowa Hakko开发，后来将在美国的权利授权给Cephalon。Lestaurtinib对JAK2抑制作用的IC50值为0.9nM，同时可以阻止STAT5的磷酸化过程，IC50为20-30nM。

Gandotinib

一种潜在治疗骨髓及外骨髓增殖的JAK2抑制剂。该药由礼来公司开发，目前处于二期临床试验阶段。Gandotinib (LY2784544)是一种有效的JAK2抑制剂，IC50为3nM，作用于JAK2 V617F有效，比作用于JAK1和JAK3选择性高8和20倍。

Pacritinib

一种治疗急性骨髓性白血病和骨髓纤维化的血管生成抑制剂，靶点为JAK2。该药曾用于治疗骨髓纤维化，CTI BioPharma曾向FDA提交新药上市申请，该申请已经终止。治疗急性髓系白血病的试验目前正处于二期临床试验中。Pacritinib (SB1518)是有效的选择性Janus Kinase 2 (JAK2)和Fms-Like Tyrosine Kinase-3 (FLT3)抑制剂，无细胞试验中IC50分别为23和22nM。

Upadacitinib

研发代码ABT-494，一种潜在的治疗风湿性关节炎和溃疡性结肠炎的JAK1抑制剂。该药由艾伯维研发，目前正针对多项适应症开展不同阶段的临床试验。ABT-494是一种高效，有选择性的JAK1抑制剂， IC50值为43nM。

Momelotinib

研发代码CYT387，一种潜在的治疗骨髓纤维化，红细胞增多症及血小板增多症的JAK1 /JAK2抑制剂。该药由吉利德研发，目前处于三期临床阶段。2010年，骨髓纤维化适应症获得美国FDA孤儿药认证；2011年，骨髓纤维化导致的原发性红细胞增多症和血小板增多症获得欧盟EMA孤儿药认证。CYT387 (Momelotinib)是ATP竞争性JAK1和JAK2抑制剂，IC50分别为11nM和18nM。

缩略词表：

JAK：Janus kinase

JIA：juvenile idiopathic arthritis

JH：JAK homology domain

RA：rheumatoid arthritis

STAT：signal transducers and activators of transcription

TYK2：non-receptor tyrosine-protein kinase 2

参考文献：

1.The emerging safety profile of JAK inhibitors in rheumatic disease. Nature Reviews Rheumatology (2017) 10.1038/nrrheum.2017.23

2.Janus kinase (JAK) inhibitors in the treatment of inflammatory and neoplastic diseases. Pharmacological Research 111 (2016) 784–803

3.Selective JAK inhibitors in development for rheumatoid arthritis. Expert Opin Investig Drugs. 2014 Aug;23(8):1067-77

4.Discovery and Development of Janus Kinase (JAK) Inhibitors for Inflammatory Diseases. J Med Chem. 2014 Jun 26; 57 (12)：5023-38.

5.https://en.wikipedia.org/wiki/Janus_kinase