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国外大公司为什么没有做小分子PCSK9抑制剂

首先国外大公司是做过小分子PCSK9抑制剂的,去年11月份Genentech的生物化学、结构生物学、分子生物学、药物化学等四部门的研究人员撰文介绍了他们的研究(J Biol Chem. 2014, 289, 942-955.)。

    他们筛选到了一段13个氨基酸长度的多肽Prp2-8,这是迄今为止已公开的、最小的、机制明确的小分子PCSK9抑制剂。遗憾的是Kd值只达到了0.7 μM,没有成为临床候选物继续开发的潜力,也达不到Nature/Science级别的轰动性,最终只是发表在了JBC。
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    这篇文章的所有作者均出自Genentech,不是学术机构或研究生为了发论文灌水,Genentech的研发能力也是业内公认的世界顶级,他们尚且只做到这种程度,小分子PCSK9抑制剂的研发难度可想而知。
 
    像PCSK9这类靶点传统上是不适合开发小分子的,它没有像酪氨酸激酶那样的天然口袋,结合界面相对来说比较开放、平坦,小分子接触面积有限,产生的疏水作用力也不会太强(实际上小分子可能没有被蛋白质包裹,直接裸露在水相环境中),即使结合上去了,被天然的大分子配体一碰可能就掉了。
 
    曾经听过Shaomeng Wang(JMC主编)讲述他们做IAP抑制剂的过程,那也是个不太容易开发小分子药物的靶点,幸运的是找到了对结合有关键作用的四个氨基酸残基,然后通过药物化学一步步往前走,但就这么十年下来,上市还是遥遥无期。Genentech现在确实可以根据Prp2-8的结构设计小分子,但这个难度不是一般的大,13个氨基酸构成的空间结构看着就头晕。
 
    BioLeap公司走了另外一条路,他们应用hot-spot mapping技术,在LDLR/PCSK9结合界面上找到了高能位点,具备成药的可能性,因此计划用基于碎片的药物设计研发小分子抑制剂。这相当于从头开始,怎么找碎片就是个难题,后面怎么也要个十年八载的。Broad Institute想用高通量筛选,这完全是上帝掷骰子的问题,况且PCSK9是属于概率最低的那种靶点。
 
在研PCSK9抑制剂(疑夕整理版)

新药

类型

厂家

状态

alirocumab

单抗

Sanofi/Regeneron

Phase III

AMG-145

单抗

Amgen

Phase III

bococizumab

单抗

Pfizer/Rinat Neuroscience

Phase III

LGT209

单抗

Novartis/KaloBios Pharmaceuticals

discontinued

LY3015014

单抗

Eli Lilly

Phase II

RG7652

单抗

Genentech

Phase II

ALN-PCS02

siRNA

Alnylam Pharmaceuticals

Phase I

SPC-5001

锁核酸

Santaris

Phase I

CVI -LM001

小分子

西威埃医药技术

IND

BMS-962476

融合蛋白

Bristol Myers Squibb/Adnexus Therapeutics

Preclinical

未知

反义核酸

Idera Pharmaceuticals

Preclinical

SX-PCK9

肽类小分子

Serometrix

Preclinical

未知

小分子

Shifa Biomedical

Preclinical

未知

小分子

Cadila Healthcare

Preclinical

未知

小分子

Broad Institute

高通量筛选

未知

小分子

BioLeap

基于碎片设计

未知

小分子

AmorChem/NuChem Therapeutics

药物化学研究


    国内对PCSK9的研究也很多,卫计委提倡了,大家也凑凑热闹。西威埃(CVI Pharmaceuticals)的CVI-LM001已经申报临床,居然还是小分子PCSK9抑制剂,确实让人很意外。这家公司主要是做天然产物研究的,他们近年的专利我只找到两篇(WO2009002873、WO2010075469),保护的是紫堇碱衍生物,有抑制PCSK9表达的作用,但严格来说不算是PCSK9抑制剂。
 
    个人感觉现阶段不能对小分子PCSK9抑制剂抱有太多希望,有一两个团队愿意冒险攻坚是好事,如果大家一哄而上就自找死。另外小分子的优势也不是太大,anti-PCSK9单抗的半衰期很长的,一个月打一针还是每天口服一次,看患者个人喜好和价格罢了。

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