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KTE-C19成为首个CAR-T BLA,最危险药物明年有望上市

【新闻事件】:美国生物制药公司Kite宣布将开始滚动申请上市其CAR-T药物KTE-C19 (从此改名为axicabtagene ciloleucel)。这个申请是根据一个叫做ZUMA-1的临床试验结果,适应症为三个比较恶性的非霍奇金氏淋巴瘤(NHL):弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、变质滤泡性淋巴瘤(TFL)、和原发性纵隔B细胞淋巴瘤(PMBCL)。同时诺华也宣布将在明年初申请上市自己的CAR-T疗法CTL019,用于青少年复发难治型急性淋巴性白血病(rrALL)。而JUNO则因事故频繁而被甩出第一梯队。

【药源解析】:KTE-C19在比较恶性的NHL治疗疗效明显,一个月完全应答率为47%,三个月为33%,但现在尚未有更长期的数据。ORR一个月为71%,但三个月、六个月、九个月都是43%,似乎持久性不错,尤其如果一个月应答包括部分假阳性应答的话。但Zuma-1试验发生两例病人因细胞因子风暴死亡事件,突显CAR-T仍然是非常危险的治疗手段。

CTL019的疗效同样显著,一期临床在没有任何治疗希望的rrALL病人中曾有高达93%应答率。昨天公布一个叫做Eliana的二期临床,82%患者达到完全应答(KTE-C19在rrALL的完全应答率也是82%)。但48%患者发生3-4级细胞因子风暴,虽然没有死亡事件。另有15%患者发生神经毒性。CTL019更大的问题是持久性。上面说的93%应答率为一个月应答率,一年完全应答率将为46%。虽然这依然是非常了不起的疗效,但需要和其风险和高昂价格平衡。

Eliana是真正国际多中心试验,令CTL019的疗效更加可信。细胞生产在美国新泽西,但运送到欧亚等试验中心。Zuma-1也是多中心,但所有实验点都在美国。这个微小差别估计不会影响这两个药物的批准,但投资者可能对诺华的生产和配送能力更有信心。毕竟这是一类非常复杂的药物。

CAR-T如果上市可能会成为最危险的一类药物。不仅临床试验中发生多例死亡事件,约有50-60%的患者因细胞因子风暴被送到ICU,这令急救设施较差地区患者使用这个疗法困难加大。虽然这些疾病是恶性极高的晚期癌症,但是这么小的治疗窗口也实在令人胆战心惊。最近蓝鸟生物公布的针对另一个B细胞抗原BCMA的CAR-T似乎安全性略好,但那个疗法还在早期临床鉴定中。

CAR-T给了晚期血液肿瘤患者一个生存希望,但是我们急需新技术提高CAR-T的安全性。病人被迫在水坑和火坑之间做出选择肯定不是理想情况。当然厂家也同样面临前无后路、后有追兵的两难困境。不是开发CAR-T这种安全性很差的疗法,就得去找类似abeta抗体、CETP抑制剂这样疗效没谱的新药。如果象吉利德握着300亿美元想找个靠谱点的产品再动手又会因为产品线贫瘠受到投资者质疑。理解万岁。

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