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PARP抑制剂是卷土重来还是垂死挣扎？

PARP抑制剂是卷土重来还是垂死挣扎？ PARP全称poly(ADP-ribose) polymerase，它能够识别DNA单链断点，启动DNA修复。由于许多化疗药物诱导DNA损伤，而癌细胞又通过DNA修复产生耐药性，因此1990s开始研发PARP抑制剂，试图增强化疗药物的疗效，PARP抑制剂的坎坷历程就是从这里开始的。 开始的研究很不顺利，化疗药物联合PARP抑制剂的毒性非常大，PARP抑制剂作为化疗辅助药物的初衷破产。然而2005年的两篇Nature取得了突破性进展，单独使用PARP抑制剂可以杀死DNA修复缺陷型癌细胞，特别是BRCA1/2突变型癌细胞（BRCA参与DNA修复）。 随后AstraZeneca开展了olaparib (AZD2281)的I期临床试验（N Engl J Med. 2009, 361, 123-134.），用于BRCA1/2突变型患者，未发现严重副作用。而Sanofi也在2011年报道了化疗联合iniparib治疗三阴性乳腺癌的II期临床试验（N Engl J Med. 2011, 364, 205-214.），化疗组、化疗+iniparib组的中位无进展生存期分别为3.6个月、5.9个月（HR=0.57），中位总生存期分别为7.7个月、12.3个月（HR=0.59）。 就在大家都满怀希望时，Sanofi宣布iniparib的III期临床未达到主要临床终点，同样还是治疗晚期三阴性乳腺癌，只是将规模从II期的123例增加至III期的519例，这一结果对许多人而言都是inexplicable（新闻见：https://en.sanofi.com/Images/13666_20110127_BS…）。 随后AstraZeneca也公布了olaparib治疗低分化卵巢癌、三阴性乳腺癌的II期临床结果（Lancet Oncol. 2011, 12, 852-861.），虽然BRCA1/2突变型卵巢癌有41%的应答率，但对于三阴性乳腺癌完全无应答。 在PARP抑制剂治疗乳腺癌无效后，AstraZeneca将希望寄托在了卵巢癌上，但后来的两项针对BRCA1/2突变型卵巢癌的临床研究让AstraZeneca崩溃了。其中一项临床试验（J Clin Oncol. 2012, 30, 372-379.）显示，olaparib与多柔比星相比，在无进展生存期上无显著差异（8.8个月vs7.1个月，HR=0.88），另一项临床试验（N Engl J Med.2012, 366, 1382-1392.）显示，olaparib与安慰剂相比，在无进展生存期上有显著差异（8.4个月vs4.8个月，HR=0.35），但在总生存期上无显著差异（HR=0.94）。 在Sanofi与AstraZeneca相继宣告失败后，PARP抑制剂的研发全面崩溃，Pfizer连忙将rucaparib (PF01367338)卖给了Clovis Oncology，Merck也把自己的niraparib (MK4827)卖给了Tesaro。 然而Merck做PARP抑制剂的药化组长Philip Jones并不死心，他早就预料到Sanofi的iniparib会在III期临床失败，因为这个分子并不是真正的PARP抑制剂，它在体内会产生多个活性碎片，作用面很广而PARP抑制作用较弱，Abbott的研究也支持了这一点（Clin Cancer Res. 2012, 18, 510-523.; Clin Cancer Res. 2012, 18, 1655-1662.）。 AstraZeneca在搁置olaparib两年后决定重新启动治疗卵巢癌的III期临床试验，毕竟II期在无进展生存期上的数据太诱人。目前处于后期研发的PARP抑制剂有AstraZeneca的olaparib、Tesaro的niraparib、BioMarin Pharma的BMN 673、Clovis Oncology的rucaparib、AbbVie的veliparib五个，基本都是针对BRCA1/2突变型卵巢癌化疗失败后的患者。 Sanofi、Pfizer、Merck是放弃PARP了，AstraZeneca无比纠结中，AbbVie没有明确做III期，Tesaro、BioMarin Pharma、Clovis Oncology三个小公司倒是满怀信心，果然是穷孩子胆大。

作者：医药邦
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来源：雪球
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