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药企研发药物的专利保护过期后,还有什么门槛能阻止仿制药的冲击

各种专利的组合是制药企业的通用做法。国内企业很少有创新药上市,所以药物的Product Lifecycle Management (PLM)产品生命周期管理理念既没机会也没能力练习下。
我稍微补充下,其他行业常用的4种PLM策略在制药行业中也可以运用,包括,1)缩短开发时间,加速药物的上市速度;2)在药物销售的独占期注册商标,树立品牌形象;3)销售独占期间积极拓展市场;4)当仿制药进入市场时,积极的市场策略,当然肯定是要降价。但仅仅这些策略,其他行业都实行了很多年,制药行业作为资本和知识密集型行业,维护市场需要强大的知识产权资源,产品差异化和产品认同-这里就体现了强大的研发团队的作用(销售团队不要生气,当然你们也非常重要,作为技术人员,这里只讨论技术方法增加门槛阻击仿制药,市场手段当然有市场专家的方法)。
我们常常看到大家抱怨国产药质量不行,但想想中国早已是世界原料药大国,全世界都在用我们的原料,为什么我们的药品质量还是不能得到认可,肯定有其他因素,但这里不去展开解释。
想了解如何设置门槛给仿制药,我以一种药品从发现到仿制药进入市场为例,A作为一种在2001年上市的药品,它的专利阻击步骤一般包括这些:
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图片来自:Developing solid oral dosage forms: pharmaceutical theory & practice[M]. Academic press, 2009. P912
1)1990年申请了该化合物的专利(drug discovery阶段),往往这时药物发现的研发人员会跟据药物的活性申请一系列化合物保护即将开发的药物(这里要付出巨大的资源,有效性,安全性是关键),
2)1998年随着处方前研究(preformulation和formulation阶段)的开展,首先企业一般会申请了该化合物的盐型(salt)和多晶型(polymorph)专利,很快开发小组会根据优选的固体形态来申请药物的处方(formulation)和工艺(process)专利,产品于2001年上市后,仿制药企业一看到这一产品市场反映非常好,当然拼命仿制,但仿制药厂家即使到了化合物专利解除的2010年,仍然无法使用许多固体形态和处方上市(除非获得授权),仿制药企业只能选择其他固体形态和处方,并且仿制药上市还是需要证明生物等效性,在这么多限制下,药监部门还要求仿制药提供人体内一致的疗效,并非易事,一般技术水平的企业解决不了这些技术难题,那不好意思,你要再等等,理想情况下等到2015年,这些盐型和多晶型专利过期,你才能使用这些原料制备药品。同理,处方工艺专利也是一样。
3)在专利保护的20-30年,创新药物的研发部门也不会闲着,他们会对药物进行各种优化,提高生物利用度,制成缓控释制剂,其他药物传递系统-如吸入制剂和贴剂等,开发组合药物-如近几年常见的双层片,多层片(一层缓释,一层速释,普通仿制药企业也只能望洋兴叹),这些技术都是可以非常有效的阻碍仿制药的跟进。如果能够发现新的适应症,也可以申请适应症专利。
当然以上这些方法,对于市场销售额非常高的药物,制药企业会想尽办法延长药物的生命。欧美大型制药企业的产品案例非常多。
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(4月6号更新)今天看到药明康德制剂部谢雨礼博士在同写意论坛的发言PPT,谢博士举了一些很有意思的例子我来分享给大家(版权归谢博士所有,侵删)。之前我在文中举例的是采用筛选不同结晶形式阻击仿制药的,谢博士举例了双氯芬酸改变剂型的例子,从1973年首次由诺华开发上市,直到2014年仍有新的剂型上市,共计17种。而在研还未上市的剂型还有15种,可想而知,不断的创新在制药行业也是非常有效的(是不是有种互联网微创新感觉)。可以明确这些新的剂型均可以申请专利。神奇的是即使没有化合物专利,武田制药亮丙瑞林微球注射液仍然能够独占鳌头。
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现在看来,随着国内制药企业上市一些创新药物,以后企业也会意识到这些问题,你看,这不都有人到知乎上问了。据我所知,国内企业比较关注药品能否进入医保目录,是不是OTC(OTC是Over-the-counter,OTC药物,患者直接可以在药店买的)等等

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