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2300万人将死于心血管疾病,降胆固醇药哪家强?

 目前全球心血管病发病率呈现逐年增高趋势,每年死于心血管疾病的人不断增加。根据2013年WHO统计数据,预计到2030全球将有2300万人死于心血管疾病。

  血脂异常与动脉粥样硬化的发生、发展密切相关,是心脑血管疾病的重要危险因素,严重威胁着人类健康。

  越来越多的人患有“恐高症”,视“高胆固醇”为洪水猛兽。的确,随着血液中总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇含量的增加,发生冠心病的危险增高。

  胆固醇作为一种脂质是每个人不可缺少的,其在细胞膜的成份和激素的合成中起重要作用。可分为高密度胆固醇(HDLC)和低密度胆固醇(LDLC)两种,前者对心血管有保护作用,被称为“好胆固醇”;后者偏高会增加冠心病等心血管疾病的发生,被称为“坏胆固醇”。

  降低胆固醇可防止血管斑块积聚,从而防止心血管疾病发生。目前用来治疗胆固醇的药物主要分为他汀类药物、胆固醇吸收抑制剂、CETP 抑制剂类药物和PCSK9抑制剂。

  他汀类药物,传统降低胆固醇的主力军

  常用的他汀类药物包括洛伐他汀( Lovastatin),辛伐他汀( Simvastatin),普伐他汀( Pravastatin),阿托伐他汀(Atovastatin),氟伐他汀( Fluvastatin ),长效氟伐他汀缓释片,西立伐他汀( Cerivastatin,由于其严重的横纹肌溶解副作用已从市场撤销)、罗苏伐他汀( Rosuvastatin),匹伐他汀( Pitavastatin),商品名中比较有名的是立普妥、舒降之、普拉固以及我国绿叶集团研制的中药 “血脂康”胶囊(主要含有洛伐他汀)。

  

  在第17届中国南方国际心血管病学术会议上,广州军区广州总医院的向定成教授表示:第二次中国临床血脂控制状况调查显示,我国使用他汀治疗的住院和/或门诊极高危患者达标率为23%。中国胆固醇教育计划(CCEP)发现,使用他汀治疗的门诊极高危患者达标率为11%。

  Decision Resources的调研数据称,他汀类药物会继续成为最常使用的抗血脂异常药物,特别是到 2017 年在整个市场目前所有治疗药物的仿制药可供使用之后。

  胆固醇吸收抑制剂,配合他汀治疗效果“锦上添花”

  在临床实践中,由于大剂量的他汀类药物的不良反应或患者药物敏感性的差异,很多患者不能达到理想的降脂目标,甚至有一些患者不能耐受他汀类药物治疗。选择性胆固醇吸收抑制剂为更安全有效地降低胆固醇提供了新选择。

  依折麦布是第一个批准用于临床的选择性胆固醇吸收抑制剂,是1987年他汀诞生以来第一种全新机制的降胆固醇药物,它能选择性抑制小肠胆固醇转运蛋白,有效减少肠道内胆固醇吸收,降低血浆胆固醇水平以及肝脏胆固醇储量。

  在医学上有一项非常著名的研究——IMPROVE-IT试验(即在他汀类药物——辛伐他汀的基础上加用胆固醇吸收抑制剂——依折麦布)。

  

  2014年美国心脏协会年会(AHA2014)公布了为期9年的IMPROVE-IT试验数据显示,在辛伐他汀的基础上加用依折麦布能够中度降低心血管疾病;倘若患者使用高强度他汀类药物治疗仍不能达到最低的血脂控制目标时,IMPROVE-IT 试验研究结果支持使用依折麦布联合中等强化他汀类药物对患者进行降血脂治疗。

  CETP 抑制剂类药物早期候选药物研发中止,但仍会继续

  2006年12月2日,辉瑞公司的胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂药物在关键性试验中被发现可以增加患者死亡和心血管事件的风险,于是迅速中止耗资8亿美元的研究。当时并不只辉瑞公司在开发这一类药物,该产品的失败为这一类药物蒙上了巨大的阴影。几家公司跟随辉瑞公司的脚步,也中止了这一类药物的开发。而罗氏公司(所开发的为dalcetrapib)和默克公司(所开发的为anacetrapib)坚持下来。随着研究的深入,这两家公司和一些科研人员开始对这类药重拾信心。

  因此,尽管 CETP 抑制剂类药物早期候选药物研发中止,但它还会继续。由默沙东 Anacetrapib 及礼来 Evacetrapib 提供的可靠的 LDL-C 及引人注目的 HDL 改善将会见证这些新型药物克服医生们的担忧。

  PCSK9抑制剂,或将拥有“后他汀时代”三足鼎立地位

  继IMPROVE-IT研究为胆固醇吸收抑制剂所带来的惊喜之后,关于PCSK9抑制剂的临床前期试验也捷报频传。

  PCSK9抑制剂是一类单抗药物(一种分泌型丝氮酸蛋白酶),靶标是一种名为前蛋白转化酶枯草溶菌素9(PCSK9)的蛋白,该蛋白可降低肝脏从血液中清除低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的能力。

  赛诺菲/再生元Praluent(alirocumab)一举拿下了美国市场中的首个PCSK9抑制剂市场,6月9日,FDA专家组以13票赞成、3票反对的投票结果支持赛诺菲/再生元的PCSK9抑制剂Praluent上市。

  安进新型胆固醇药物evolocumab(商品名为Repatha)7月份获得欧盟批准后;8月27日再获FDA批准,这是针对顽固型高血脂患者的第二款注射型降血脂药物,为无法靠他汀类药物治疗的患者提供新选择,在肝脏中可达到降胆固醇的目的。

  此外,辉瑞倍受关注的PCSK9抑制剂bococizumab(RN316)目前仍处于临床III期,相关安全性及有效性数据尚未公布。

  Repatha的适用对象是遗传性高血脂患者,他们的血脂中低密度胆固醇(LDL)、坏胆固醇(LDLC)过高,以及粥状动脉硬化引发心脏疾病的患者。血脂中低密度胆固醇过高便会堆积在血管内壁上,造成动脉硬化,引发各种心脏血管疾病,这是美国每年61万人丧生的主因。

  目前中国仍有50%左右的患者单用他汀后,“坏胆固醇(LDLC)”不能达标,极高危患者的他汀治疗不达标率高达60%;增加他汀剂量及换用强效他汀可行但改善空间不大,他汀联合治疗是趋势;PCSK9抑制剂为患者带来新的治疗希望。PCSK9抑制剂对LDLC的降低是惊人的,可能减少未来心肌梗死、卒中和死亡的发生。

  虽然医学界普遍认为,蛋白枯草酶抑制剂尽管不能短时间撼动他汀的基石地位,但是作为一个补充也非常不错。“后他汀时代”已经来临,由他汀、胆固醇吸收抑制剂和PCSK9抑制剂所组成的三足鼎立局面正在浮现。

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