小分子药物在肿瘤免疫治疗中的机会
2011年ipilimumab（Yervoy）的批准上市迎来了癌症免疫疗法的新时代。这些突破性的单克隆抗体药物，可以阻断T细胞检查点受体与其同源配体之间的蛋白-蛋白相互作用。此外，经过基因改造的自体T细胞疗法对血液癌症也表现出一定的临床效果。目前通过调节免疫系统来治疗癌症的方法主要包括肿瘤疫苗、重组细胞因子、单克隆抗体、自体T细胞疗法以及小分子免疫调节剂（表1 ）。曾经一直作为癌症靶向疗法骨干的传统小分子药物，却被肿瘤免疫疗法所忽视。其实通过小分子药物调节免疫系统可以为生物药提供补充或者发挥协同作用。有些肿瘤免疫通路和机制只能通过小分子药物来调节，这些小分子药物在肿瘤微环境中调节免疫相关靶点可以扩大肿瘤免疫疗法的应用范围，也可以为肿瘤靶向药物和生物免疫调节剂相结合的疗法寻找机会。
很多时候小分子药物对细胞内机制的调节是单克隆抗体药物所不能达到的。小分子药物可以调节发挥免疫抑制作用的细胞，例如骨髓衍生抑制细胞（MDSCs）、树突状细胞（DCs）、肿瘤相关巨噬细胞（TAMs），而这些细胞通常不能被免疫检查点抑制剂所调节。对MDSCs、DCs以及TAMs的调节可以通过吲哚胺2,3-双加氧酶1（IDO1）、精氨酸酶1（ARG1）、诱导型一氧化氮合酶（iNOS）、磷酸二酯酶-5（PDE5）介导，而对嘌呤能信号转导的调节可以通过ATP、CD39、CD73、腺苷以及升高的cAMP介导。因此，这些靶点都有可能成为小分子药物作用的位点。
小分子药物相对于生物制剂具有很多优势：1）在临床应用方面由于对小分子药物开发具有更加丰富的经验而更具可行性；2）口服生物利用度高；3）可充分暴露在肿瘤微环境中，可穿越某些生理屏障（例如血脑屏障）；4）可以靶向生物药不易达到的细胞内靶标；5）可以有多种剂型和剂量规格来改善药代动力学及药效学性质。另外对患者来说，小分子药物相对于生物药具有更好的可获得性，小分子药物的价格要低廉很多，不仅是因为其本身的性质，还因为其相对于注射剂来说运输更加简便无需冷藏。免疫疗法要想充分发挥它治疗肿瘤的作用，首先必须降低价格，即使价格不再是考虑的主要因素，口服药物的便利性也会是巨大的优势。
参考文献：
1、Big opportunities for small molecules in immuno-oncology, Nature Reviews Drug Discovery, published online 31 July 2015
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