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缩合剂(Condensation Reagent)

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发布日期:2015/05/12  最近更新时间:2015/08/17 Author:LuWenjie

  • 概要

酯或酰胺(多肽)由羧酸与醇・胺在强酸催化下缩合制备的方法叫做Fischer法。但是,此方法有个很大的缺点,对于比较复杂的化合物的话,经常会引起α位的差向异构化。如果想在温和的条件下进行缩合反应,缩合剂是常用的方法,另外一般来说酯相对酰胺来说,需要更强的条件(胺基比羟基亲核性强)。

现在已经有各种各样的缩合剂被开发应用,而基本上他们的作用机理都是十分相似的。虽然大致上缩合剂的效果都差不多,但是也有他们微妙的特点与差异,这个在使用前有必要留意一下。

 

  • 基本文献

<DCC>

<EDC(WSCI)>

  • Sheehan, J.; Cruickshank, P.; Boshart, G. J. Org. Chem. 1961, 26, 2525. DOI: 10.1021/jo01351a600

<BOP>

<PyBOP>

<HATU, HBTU>

<向山試薬>

<DMT-MM>

<HOBt additive>

<Oxyma additive>

  • Subiros-Funosas, R.; Prohens, R.; Barbas, R.; El-Faham, A.; Albericio, F.Chem. Eur. J. 2009, 15, 9394. DOI: 10.1002/chem.200900614

<COMU>

  •  El-Faham, A.; Albericio, F. J. Org. Chem. 2008, 73, 2731. DOI:10.1021/jo702622c
  •  El-Faham, A.; Funosas, S. R.: Prohens, R.; Albericio, F. Chem. Eur. J.2009, 15, 9404. DOI:10.1002/chem.200900615
  •  Subiros-Funosas, R.; Nieto-Rodriguez, L.; Jensen, K. J.; Albericio, F. J. Pept. Sci. 2013, 19, 408. doi:10.1002/psc.2517

<Review of Peptide Coupling Reagent>

<General Review of Chemical Synthesis of Peptides/Prtoeins>

 

  • 反应机理

DCC运用于典型缩合反应的作用机理图。

condensation_reagents_3

 

多肽的合成的话,一般都是从N-末端通过缩合进行链的伸长。而如果从C-末端开始伸长的话,会如下图中间所示,生成环状吖结构中间体,最后得到消旋产物。所以,在这种情况下,通常加入HOBtHOAtOxyma这些强亲核性的试剂以形成对应的酯,从而抑制消旋化的发生。(参考:J. Am. Chem. Soc. 1964, 86, 2918.)

condensation_reagents_4

 

  • 反应实例

包括多肽的合成在内,缩合剂的应用已经涉及到很多合成领域,下面就给出其中一个实例。

DMT-MM缩合的酰胺合成[1]:在醇,水存在的条件下,选择性的形成酰胺的反应。

condensation_reagents_5

 

  • 实验步骤

 

  • 实验技巧

下面对常用的一些缩合剂列了一个表单。

DCC(dicyclohexylcarbodiimide):使用频率最高的缩合剂。廉价,固体状,方便实用。但是,如果不慎吸入或接触皮肤的话会引起咳嗽、皮疹等过敏反应,所以取用的时候要注意。反应中生成的副产物尿素的除去是它的一个缺点。类似的缩合剂被熟知的还有一个DIC(diisopropylcarbodiimide)。

EDC(1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimide; WSCI):副产物可以溶于水,所以可以很容易被除去,这是其最大的一个优点。因此常应用于医药品的工业合成中,但是价格比DCC要昂贵。

DCC

 

HATU、HBTU、TATU、TBTU:反应体系中生成HOAt or HOBT的复合型缩合剂。它的特点是底物不易发生消旋化。特别是HATU经常用于多肽的coupling反应,效果十分优异。但是价格同样十分昂贵。

HATU

 

COMU、HOTU:反应中同样生成亲核活性种Oxyama的复合型缩合剂,是最新型的缩合剂之一。特别是COMU,被认为是比HATU还要强,还要优异的强力缩合剂。副产物也是溶于水的,所以比较容易除去。HATU和HBTU在反应中容易生成N-酰基型低活性中间体,而COMU的话,生成了高活性的O-酰基型中间体,使得反应活性进一步提高。

COMU

 

BOP-Cl:有致癌性,所以已经停止生产使用。

PyBOPBOPPyBroP:结晶型固体

BOP

 

DPPA(diphenylphosphorylazide):无除去困难的副产物生成,这点上比DCC等要略优。

DMT-MM(2-Chloro-4,6-dimethoxy-1,3,5-triazine + N-methyl morpholine):可以在水系・醇系溶剂中反应、并且不易发生消旋化。也是最新型缩合剂的一种。过量的试剂以及副产物可以用稀盐酸洗净除去。

DMT_MM

 

向山试剂

CMPI

 

Corey-Nicolaou法山口法Keck法:主要用于合成大环内酯。

椎名法:比山口法活性高。

shiina_1

 

光延法:醇羟基位的立体构型反转。也可以用于合成大环内酯

向山醌合成法:可以应用于三级醇。醇羟基位的立体构型反转。

 

  • 参考文献
[1] Kunishima, M., Kawachi, C., Iwasaki, F., Terao, K. Tetrahedron Lett. 1999, 40, 5327. doi: 10.1016/S0040-4039(99)00968-5

 

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