zliming2004

中国新药策略探讨—从me-too到me-only

2014-11-01  同写意

大家上午好!非常感谢今天有这个机会,跟在座的各位新药同仁探讨新药之路。有人说2004年是中国新药元年,到今天中国新药走了十年,我们走的怎么样,我们获得的成就是什么。所以今天我探讨的题目是“中国新药策略探讨”,我们是从me-too到me-only,1996年在中国开始做仿制药,做了很多的首仿首创,2002年成立山东轩竹,2005年开始创制新药,并且所有的药只报FDA。


今天的内容主要分六个方面,首先把me-too新药介绍一下,第二me-too新药的挑战在哪里,同时看看me-too新药的机会。国内做很多热门的靶点,然后我们看国内热门靶点的机会。最后我们分析一下首创新药的机会在哪里,在这个基础上再看我们的机会在哪里,我们提出一个“me-only”的概念。


1.me-too新药简介

首先,什么是me-too新药?me-too(better)的新药模式实质上是通过对被验证靶点有活性的化合物的结构修饰而获得专利,通过临床开发来成为所谓的独家新药的一种目前主要在中国存在的新药模式。


me-too新药有哪些特点呢?me-too(better)的新药模式是经验不足、财力不济但又眼馋新药市场研发企业的首选策略,近年却被证明在世界范围内是一种自欺欺人的伪策略;与首创新药(first in class)项目比较,虽然me-too模式可以较容易发现新药,但现在的支付环境令这类me-too产品很难在市场生存,这个模式实际是以市场、销售的风险为代价换取研发的安全,换言之,风险并未消除,只是转成另一种形式,而风险后置远远大于新药前置的模式;me-too(better)是一个非常成熟的技术,可以做到30-100个化合物内找到一个me-too新药,因为开发时机落后,所以才编出一个me-better的故事来自欺欺人;me-too新药由于作用机制,适应症等和首创新药几乎没有区别,所以后来上市很难被临床、政府以及保险公司所接受,me-too新药的产生属于生不逢时,临床和市场已经有了首创新药了,基本上满足临床需求了,谁又会多此一举再找个类似的备用品来冒险?任何国家的新药无法与同靶点的仿制药竞争,任何的支付方式不会因为me-too新药的些许优势而花费比同类仿制药高出10倍以上的价格,中国也不应该例外,专利期过,出现仿制药,所有的me-too新药都不行;me-too研发比原创药物容易,但仍然是十分耗时耗力的艰苦劳动,在今天的支付环境下,发现me-too药物已逐渐成为一个昂贵的无效劳动;在首创药物存在重大缺陷的时候,在中国我们称为黑天鹅事件,只有这种情况下,me-too药物(被称为真正的me-better)才脱颖而出;但是一个药临床有缺陷它看不出来,根本轮不到me-too新药,毕竟这种黑天鹅事件概率小,如果首创药物有缺陷,首创企业一定会采取改进的措施来达到临床的需求,所以后来的me-too者也很难有机会;总之,me-too新药类似照相机胶卷,只是简单而无用的技术,me-too新药只是一剂爽口的毒药。


2.me-too新药的挑战

在首创新药的马太效应优势的影响下,me-too新药很难与首创新药竞争;另外,除了与首创新药竞争以外,还面临着首创新药的仿制药的竞争。专利药上市时,一般专利保护还剩8年左右,专利期一过,首创新药的仿制药即面世,该靶点的所有新药都被仿制药终结。总之,me-too新药的研发与原创药相比也不容易,也是耗时耗力的艰苦劳动;我们也做过me-too新药,我在轩竹做过10个,但是我们认识到这条路是不通的。


案例1:Ⅱ型糖尿病药物

近30年来的医药市场表明,即使首创药物(first in class)有稍许缺陷,后来的me-too新药优点突出,但是首创新药一般会占市场份额的80%左右,第二家大约20%,第三家几乎没有机会了。比如DPP4,美国市场第一个上市的是默克的磷酸西格列汀,随后是沙格列汀,以及勃林格殷格翰的利格列汀,即便属于Best-in-class新药(每日一次、单一剂量给药的新型DPP-4抑制剂,适用于几乎所有Ⅱ型糖尿病成年患者;由于独特的排泄和代谢通路,任何伴有肝肾功能不全的Ⅱ型糖尿病患者,都无需根据肝肾功能调整剂量),现在的处境是面临退市,进入临床的DPP4超过40个,德国最近先后把糖尿病新药DPP4抑制剂利格列汀和SGLT2抑制剂达格列净赶出德国市场,原因是和已有药物区分不大而无法获得德国政府部门的承认。


案例2:青光眼药物

滴眼液领域属于受仿制药冲击比较小的领域。20世纪90代以后,全球抗青光眼药物开发达到高峰,陆续开发上市了数十种药物,仅治疗开角型青光眼的药物就有20多个品种。首创新药辉瑞的适利达(拉坦前列素)位居青光眼市场的榜首,适利达是1996年上市,在美国专利到期时间是2011年。随着适利达专利到期和仿制药上市,青光眼市场呈迅速下滑趋势,市场规模缩小了5倍以上,已经上市的以及在临床中的药物均被终结。


近年来,全球抗青光眼药物研发管线受到打击,仅2009年2月14日美国默沙东公司的选择性FP前列腺素受体激动剂他氟前列素Tafluprost滴眼液(商品名为Zioptan)获得FDA批准上市,这是第一个无防腐剂的前列腺素类似物眼科溶液,用于开角型青光眼或高眼压患者,目前还没有成为重量级药物。随着适利达仿制药上市,后续的青光眼pipeline几乎都被终结。


案例3:珠海丽珠的艾普拉唑

艾普拉唑是新型的质子泵抑制剂。艾普拉唑比同类质子泵抑制剂有更长的半衰期,使其药效维持时间更久,对夜间酸突破防治效果好。在临床应用中,艾普拉唑无论是单独用药还是联合抗生素用药治疗消化性胃溃疡,其效果都要优于对照药物,在等同的药效下,艾普拉唑的给药剂量要更小。


表1 质子泵抑制剂比较

药物

艾普拉唑

兰索拉唑

埃索美拉唑

奥美拉唑

临床剂量(mg)

5

30

40

20

T1/2 (h)

7.6

2.2

2.8

0.5-1

艾普拉唑虽然是me-better新药,但是2007年中国上市至今无法进入中国胃肠道药物市场的前20名。排名前5的是:奥美拉唑、泮托拉唑、埃索美拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑。


表2 PPI首创新药中国上市时间

靶点

全球上市药物

艾普拉唑上市时间

首创新药上市时间

首创新药中国上市时间

PPI

8个

2007

兰索拉唑,1992

2005

艾普拉唑上市时,市场上已经有同靶点的首创新药的仿制药,即使有优势,也难以占有市场,到现在还是卖不起来。除了艾普拉唑,2005年后上市的拉唑类药物还有2个,一个是2007年韩国Yuhan上市的可逆PPI,瑞伐拉赞,一个是2009年Takada上市的右兰索拉唑,由于受到兰索拉唑、奥美拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑等仿制药的冲击,并没有占有较大的市场份额。


这个例子说明me-too和me-better,即便是Best-in-class也是没用的。那有人说我和美国的CRO公司合作, 我们又做新药又做仿制药生产,很多仿制药是递延的领域,专利一到期,一天下降10%左右;当时适利达专利到期市场马上变成11%,病人数没变的情况下,第一天就缩小了10倍;号称是受仿制药冲击小的领域一样也没有办法与仿制药竞争市场。


案例4:安徽环球的安妥沙星

优朋(盐酸安妥沙星)是安徽环球与上海药物所联合研制国家一类新药,2009年上市,上市后每年的销售不过几百万,因为其无法和市场上的仿制药左氧氟沙星等竞争。


表3 喹诺酮首创新药中国上市时间

靶点

全球上市药物

安妥沙星上市时间

首仿左氧氟沙星中国上市时间

喹诺酮

>10个

2009年

2003年

此案例的me-too新药还没有上市,就已经有仿制药出现,事实证明,没有办法与仿制药竞争市场。


案例5:上海艾力斯医药的艾力沙坦

艾力沙坦(信立坦)已获生产批件,市场上的ARB比如奥美沙坦已经有仿制药上市,信立坦无法超越奥美沙坦等众多的ARB类仿制药。


表4 ARB首创新药中国上市时间

靶点

全球上市药物

艾力沙坦上市时间

首创新药上市时间

首仿氯沙坦中国上市时间

ARB

6个

未上市

氯沙坦,1994

2005



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