zliming2004

中国新药策略探讨—从me-too到me-only (2)

案例6:pan-HER抑制剂

最后一个例子说说现在的热门靶点DPP-IV、SGLT-2、JAK3、PDE5、EGFR/Pan-HER。


表5 pan-HER抑制剂专利到期日


药物

上市时间

专利到期日

第一代

吉非替尼

2002

2016

第二代(不可逆)

阿法替尼

2013

2021

第二代(不可逆)

HKI-272

3期完成(2013.12)

2023

第二代的Pan-HER项目,惠氏的HKI-272上市的时候,可能就受到一代吉非替尼仿制药的影响。


现在刚起步的Pan-HER项目,等上市的时候,无论是选择性的EGFR抑制剂,还是第二代的不可逆Pan-HER抑制剂,都有仿制药出现了,所以说现在做Pan-HER是没有机会的。


国内申报的1.1类小分子靶向抗癌药, Pan-HER包括EGFR类靶点占了大多数,CFDA不可能批准太多上市的,这个靶点的竞争很激烈。

表6国内申报的1.1类小分子靶向抗癌药

通用名

靶点

主要适应症

厂家

状态

埃克替尼

EGFR抑制剂

非小细胞肺癌

浙江贝达药业

2011年批准上市

阿帕替尼

VEGFR/PDGFR/c-Kit抑制剂

胃癌

江苏恒瑞医药

2011年申请上市

氟马替尼

Bcr-Abl抑制剂

慢性粒细胞白血病

江苏豪森药业

2013年申请上市

普喹替尼

PI3K/KDR/PDGFR/EGFR/Akt抑制剂

肺癌、胃癌、结肠癌

浙江医药

2007年批准临床

法米替尼

VEGFR/PDGFR/c-Kit抑制剂

肾癌、肺癌、肝癌

江苏恒瑞医药

2009年批准临床

艾力替尼

EGFR/HER2抑制剂

肺癌、乳腺癌

上海艾力斯

2010年批准临床

索凡替尼

VEGFR/FGFR抑制剂

胃癌、肺癌、肠癌

和记黄埔医药

2010年批准临床

海那替尼

VEGFR/PDGFR/c-Kit抑制剂

胃癌

江苏豪森药业

2010年批准临床

呋喹替尼

VEGFR抑制剂

前列腺癌、黑色素瘤、结直肠癌

和记黄埔医药

2010年批准临床

西帕替尼

EGFR/HER2抑制剂

肺癌、乳腺癌

江苏豪森药业

2010年批准临床

安罗替尼

VEGFR/PDGFR/c-Kit抑制剂

甲状腺癌

江苏正大天晴

2011年批准临床

易吡替尼

EGFR抑制剂

肺癌

和记黄埔医药

2011年批准临床

西莫替尼

EGFR抑制剂

肺癌

江苏先声

2011年批准临床

席栗替尼

EGFR抑制剂

肺癌

和记黄埔医药

2011年批准临床

CM082

VEGFR/PDGFR/c-Kit抑制剂

实体瘤

卡南吉医药

2013年批准临床

德立替尼

FGFR/VEGFR抑制剂

乳腺癌、肺癌

上海药物所

2012年批准临床

吡咯替尼

EGFR/HER2/c-Src抑制剂

系统性红斑狼疮

江苏恒瑞医药

2012年批准临床

舒布替尼

VEGFR/PDGFR/c-Kit抑制剂

实体瘤

江苏正大天晴

2012年批准临床

赛拉替尼

EGFR/HER2抑制剂

肺癌、乳腺癌

齐鲁制药

2012年批准临床

麦他替尼

c-Met/VEGFR2抑制剂

胃癌、肝癌

江苏先声

2012年批准临床

噻尔非尼

VEGFR/PDGFR/c-Kit抑制剂

小细胞肺癌、胶质母细胞瘤、结肠直肠癌、肾癌

江苏先声

2012年批准临床

多纳非尼

VEGFR/PDGFR/Raf抑制剂

肾癌、肝癌

苏州泽璟

2012年批准临床

Hemay020

EGFR抑制剂

肺癌、头颈癌

海南通用三洋

2012年申请临床

他菲替尼

VEGFR/PDGFR/c-Kit抑制剂

肾癌、肝癌

江苏先声

2013年批准临床

美迪替尼

Bcr-Abl/PDGFR/c-Kit/Src抑制剂

慢性粒细胞白血病

哈尔滨誉衡

2013年批准临床

沃利替尼

c-Met抑制剂

肺癌、胃癌

和记黄埔医药

2013年批准临床

氟卓替尼

ALK抑制剂

肺癌

江苏豪森药业

2013年批准临床

宁格替尼

c-Met/VEGFR抑制剂

肿瘤

广东东阳光

2013年批准临床

西奥罗尼

Auroa B/VEGFR/CSF-1R抑制剂

肿瘤

深圳微芯

2013年批准临床

Hemay022

HER2抑制剂

乳腺癌

峡江和美

2013年申报临床

哌罗替尼

pan-HER抑制剂

乳腺癌、肺癌

山东轩竹

2013年申报临床

SKLB1028

EGFR/Flt3/Abl抑制剂

肺癌

石药集团

2014年申报临床

迈华替尼

EGFR抑制剂

肿瘤

杭州华东医药

2014年申报临床

莱洛替尼

酪氨酸激酶抑制剂

肿瘤

广东东阳光

2014年申报临床

QLNC-3A6

VEGFR/PDGFR/c-Kit/Flt3抑制剂

肿瘤

齐鲁制药

2014年申报临床

HS-10182

EGFR/HER2抑制剂

肿瘤

江苏豪森药业

2014年申报临床

BPI-9016

c-Met/Axl激酶抑制剂

肿瘤

贝达药业

2014年申报临床

艾维替尼

激酶抑制剂

肿瘤

杭州艾森医药

2013年申请临床

总之,如果你有能力在首创新药仿制药出来前5年上市你还有一片天,如果你没有能力的话就算了;时间是明确了的,这毫无疑问,首先专利是一个需要探讨的问题,现在我们新型专利跟完全的专利不一样,我们现在一个专利覆盖50多个,现在新药专利跟过去完全不一样;另外替尼类爆炸说明立项的盲目性,如果你在仿制药之前挣到钱就挣到了,如果仿制药出来还没有挣到钱那就没用了,所以说通过替尼爆炸现象,包括第一代替尼,包括Pan-HER,实际上都已经出来了你再做没有意义。


3.me-too新药的机会

我们看看me-too新药的机会在哪里,首先需要跟时间赛跑,如果me-too新药和首创新药的仿制药上市的时间差距在5年以上,或许可能收获投入的研发成本,如果少于5年,me-too新药的销售还没有达峰就会被首创新药的仿制药打败。你用最卓越的办法在商业上成功,在别人上市前5年你就赚钱。


如果起步时间早,中国新药审批过程中工作到位,上市的时候仿制药还没有出现,就会有一个短暂的时间可以形成销售,浙江贝达的盐酸埃克替尼片,2011年上市,同靶点竞争产品吉非替尼专利到期2016年。


另外要注意每一个靶点,也就是pipeline,市场上同靶点上市的药物不超过3个;机会在哪,我们把握住这个两点,如果大家都做了就不要做了;另外首仿药在出来的时候你也不要去做了,所以贝达的埃克替尼我们认为是成功的例子,但是它毕竟是在专利到期前5年销售,这个还是有意义的。


近30年来的医药市场表明,即使首创药物(first in class)有稍许的缺陷,后来的me-too新药虽然更加突出,但是首创新药一般会占市场份额的80%左右,第二家大约20%,第三家几乎没有机会了;DPP4项目在美国进入三期临床的项目成果20个,为什么只有3个上市?并且后来上市的BI的化合物属于best in class项目,现在的处境是面临退市。FDA很少在同一个靶点会批准3个以上的药物上市。


4.me-too新药与首创新药的比较

Me-too新药的首创新药对于中国公司来说,机会在哪里?me-too新药模式是一个非常成熟的技术,可以做到30-100个化合物内找到一个me-too新药,所以me-too新药的研发就像在体育场跑步一样,一马平川,不确定性和未知的风险相对来说比较少;对于实力过于薄弱的中国公司来说,me-too新药没有与国外企业竞争的机会;在中国,专利到期前5年是有机会的,但在国际上则没有机会。



首创新药就不一样,首创新药的研发就像是在丛林中跑步,不确定因素很多,对专业运动员和业余运动员来说,是平等的。当所有公司的项目都没有成型,大家进入,就像在亚马逊跑步,到处是鳄鱼,它跑得快可能先被鳄鱼吃掉,但是我也有可能跑掉但是有机会。所以首创新药对中国小公司来讲,做First-in-class或许还能赢,但是做me-too肯定不行。


总之,me-too新药的策略是风险后置,研发风险少,后期市场的风险大。策略是用研发的简单和安全来换取了市场的更大风险,这条路其实不通,所以都是中国公司的新药策略。


首创新药是风险前置的策略,前期研发的风险看起来很大,但是对大公司和小公司来说做首创新药面临的机会和风险都是平等的。


5.me-too新药热门靶点分析

表7 me-too新药热门靶点分析

靶点

上市药物个数

首创新药上市

首创新药仿制在中国上市

首创新药专利到期

分析

DPP4

7个

西格列汀,2006

2022

2017年前上市可能有一定市场

SGLT2

3个

达格列净,2012

2020

JAK3

1个

托法替尼,2012

2020

PDE5

4个

西地那非,1998

2014

上市就面临仿制冲击

EGFR/Pan-HER

5个

吉非替尼,2002

2016

PPI

8个

兰索拉唑,1992

2005

-


6.中国新药的特点和机会

中国me-too新药模式和国外差距10年以上(多数超过20年)。这种差距的形成主要有2个原因,从化学角度,我们没有化合物库无法得到先导化合物作为基础进行修饰,另外生物平台基础不完善,很难率先锁定一个可成药的新靶点,确定其信号通路以及成药性,比如北京一家新药公司的新靶点,无法证明其机制,所以花费了10年的时间至今没有结果。


中国新药的领导者主要是海外研究背景的书生,缺乏新药运行的策略和经验,盲人摸象般想当然的立项,导致中国新药没有任何竞争力,在制造昂贵的垃圾,中国制药企业力量太弱,无法与国际化药厂竞争,另外,me-too新药在上市即遭遇同类仿制药竞争的情况下,很难有机会盈利,无论多么完美的me-too新药,都无法与市场上同类的仿制药竞争,所以,me-too(better)以及best in class均不会有任何的市场机会;即使是first in class项目,也还很难在开发的竞争者取得优势;基本上是被me-too的命运;从me-too到first-in-class到me only是中国企业无奈的选择,因为中国企业和国外企业相比太弱了,没有办法跟国外竞争,所以说对中国企业来讲,最好的新药策略是进入没有竞争的领域,没有竞争才是真正的竞争,也就是说必须找到没有竞争的领域,发现新的领域。如果你是一个兔子你非要到豹子的搏斗里面去生存是不可能有机会的,所以你必须找到适合你的地方,所以me-only就避免了竞争。Me-too、me-better及First-in-class都是有对照的,所以我们一定要在立项上就选择没有竞争的领域,你像PD1,中国有七个上市,这种头脑发热属于捡到篮子里都是菜的盲目。大家对新药都很期望,我也很期望,我说的都是我个人的经验,这都是我们已经做过的靶点,我们开发的靶点超过200。


怎样做到me-only?你必须拥有自己的技术平台,找到自己的新的领域,否则没有机会参与市场竞争;因此,应根据中国市场的特点开展新药立项,做小池塘的大鱼,例如肝病市场,大的治疗领域越来越成熟,罕见病领域一样有机会,所以新药是世界上最难的工作,新药的研究和开发没有捷径。


最后跟大家分享一下我们山东亨利医药公司的策略,我们现在做的都在FDA审核,第一个项目是KBP,用于高血压导致的肾病以及老龄化导致肾损伤,KBP有18个成员,基于药品机制和化合物的共性我们选择了这样一个化合物,现在在美国临床Ⅰ期完成一半。我们要避免竞争,我们只做在这个领域里面没有的药物。另一个项目是7072,我们找了一个大家没去做的市场,大约20亿美元的市场,大公司不去做我们去做,现在的抗肝癌药与以前不一样,我们选择的是一些临床死亡很高但无药可治的领域;7026是一个哮喘病药物,7536是一个类风湿关节炎药物,我们避开了制药的热门,因为公司小。我们希望所有的项目都是每步每步的层面上做不去竞争的竞争,或许会有一些机会。

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