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《Nature Chemistry》:化学方法快速合成蛋白质

有机化学

 由 X-MOL发布于 2015-06-26

合成蛋白质是现代医学和生物科学中必不可少的手段,作为重组蛋白质表达的补充手段,用化学方法合成蛋白质已经成为获得一些目标蛋白质的可行方法,并且具有其独特的优势,比如可以得到很高的均质性,可以很方便地加入非自然的氨基酸或转录后修改,还可以制备蛋白质的对映体。二十年前发表的硫酯和半胱氨酸N端的天然化学连接(NCL)是蛋白质化学合成的一次革命性进展,不过并不适用于许多合成目标。因此化学家们一直在寻求与NCL方法互补的和更一般的蛋白质连接反应。


最近,瑞士苏黎世联邦理工学院和日本名古屋大学的Ivano Pusterla博士和Jeffery Bode教授组成的研究团队,成功首次合成了氧氮杂环丁烷(Oxazetidine)氨基酸,这是一个新的连接分子工具,能够快速合成蛋白质,并且具有化学选择性。

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图片来源:itbm.nagoya-u.ac.jp


Oxazetidine是一个四元环形式的羟胺,由于其环的应变力而呈现出很高的反应性。


Bode的小组之前已经研发出了通过α酮酸和五元羟胺环oxaprolines的反应用于合成多种蛋白质的KAHA(α-ketoacid-hydroxylamine)连接反应。然后,这种KAHA反应体系会导致非天然同丝氨酸残基在连接部位引入。这项最新研究成果表明,含有oxazetidine的肽与α酮酸的KAHA连接反应可在较低浓度和较温和的温度下进行,能够产生含有天然丝氨酸残基的蛋白质。这种oxazetidine氨基酸是丝氨酸的氧化形式,它具有一个相对高的丰度,可以取代其它氨基酸残基而不影响蛋白质的整体折叠或功能。


在实验中,这种反应体系被用于合成一个有100个氨基酸残基钙结合蛋白S100A4。这种蛋白质通常很难由天然的化学连接或其它形成酰胺的反应来合成。而利用oxazetidine氨基酸与α酮酸合成蛋白质的方法具有高反应速率、很好的化学选择性和多样性,有望成为一个快速的化学合成有用的蛋白质的强大手段。


这一研究成果发表于《Nature Chemistry》上。


http://www.nature.com/nchem/journal/vaop/ncurrent/full/nchem.2282.html

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