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IDO-1生理功能及病理表现


2015-11-25 作者:YHZhou 

肿瘤免疫疗法及肿瘤微环境是近几年来的研发热点,IDO-1(吲哚胺-2,3-双加氧酶 1)作为肿瘤-免疫周期中的调控因子,异常活跃会导致免疫抑制,诱发免疫耐受和肿瘤免疫逃逸,与肿瘤患者的预后较差相关。虽然IDO早在上世纪六十年代就被克隆,但直到近年才发现IDO对于免疫系统的调控非常重要。

IDO-1生理功能

IDO-1是机体内天然存在的免疫调节酶,与同工酶IDO-2、TDO(色氨酸-2,3-双加氧酶)共同组成IDO家族,通过犬尿氨酸突进完成人体95%以上色氨酸的分解代谢[1,2]。

Fig 1. 色氨酸代谢路径

IDO-1广泛分布于肝外组织,高表达于抗原提呈细胞,如树突细胞(DC)和巨噬细胞,通过调节机体色氨酸及其代谢物水平发挥免疫调节功能[3]。

IDO-1病理表现

IDO-1在大多数肿瘤中高表达,可能参与肿瘤细胞免疫逃逸,表现为机体调节性T细胞(Treg)比例增加;肿瘤细胞存活率增加、转移能力增加;患者常进展至疾病晚期,预后差[4]。

Fig 2. IDO与肿瘤各参数

IDO-1与免疫逃逸

研究认为IDO-1通过调节免疫细胞的功能,在微环境内形成免疫抑制状态,肿瘤细胞可以利用这种负向的免疫调节来逃避免疫系统的识别与杀伤,进而不断发展与转移。

IDO-1可能通过3种机制参与诱导肿瘤微环境中的免疫耐受:

(1)IDO-1在抗原提呈细胞内高表达,导致局部色氨酸耗竭,诱导T细胞停滞于G1期,从而抑制了T细胞的增殖,下调机体的免疫能力。

(2)IDO-1介导的色氨酸代谢产物犬尿氨酸水平升高,诱导氧自由基介导的T细胞凋亡。

(3)局部色氨酸耗竭,一方面活化和增强Treg的免疫抑制功能,另一方面抑制效应T细胞(Teff)功能,上调 Treg/Teff 比例,促使机体对肿瘤特异性抗原免疫耐受。


参考文献:

[1] Christopher J.D. Austin, et al. Targeting key dioxygenases in tryptophan–kynurenine metabolism for immunomodulation and cancer chemotherapy. Drug Discovery Today Volume, 2015, 20(5): 609-617.

[2] Andrew L. Mellor, et al. Munn Tryptophan catabolism and T-cell tolerance: immunosuppression by starvation? Immunology today,1999, 20(10): 469-473.

[3] Jerry L. Adams, et al. Big opportunities for small molecules in immuno-oncology. Nature Reviews Drug Discovery |AOP, published online 31 July 2015: 1-20.

[4] Jessica Godin-Ethier, et al. Indoleamine 2,3-Dioxygenase Expression in Human Cancers: Clinical and Immunologic Perspectives. Clin Cancer Res, 2011, 17(22): 6985-6991.

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