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双特异性抗体在研药物

2015-11-17 作者:杨益平 

双特异性抗体的治疗潜能引发了很多生物技术公司和国际制药巨头开展相关的研究,国际制药巨头如安进、罗氏(基因泰克)、强生、赛诺菲、葛兰素等纷纷布局该领域。根据汤森路透Integrity药物数据库(检索日期:2015年10月22日),目前已公开的双特异性抗体的数量为98种,有超过40种双特异性抗体处于临床前及临床研发阶段,已有两种双特异性抗体分别通过欧盟EMA和美国FDA审批上市。

全球首个双特异性抗体药物,由德国Fresenius Biotech/Trion Pharma合作开发卡妥索单抗(Catumaxomab) 在欧盟获得批准上市。卡妥索单抗(Catumaxomab)是一种抗CD3和上皮细胞粘附分子(EpCAM)的小鼠双特异性抗体,用于治疗EpCAM阳性肿瘤的恶性腹水患者。EpCAM表达于多种肿瘤细胞及正常上皮细胞表面,是一个相对分子质量40 k 的糖蛋白,介导同类细胞间的细胞粘连,导致细胞生长加快和分化下降,可作为肿瘤靶向治疗的靶点。Catumaxomab 可以特异性地靶向EpCAM 和CD3 抗原,由于CD3 抗原表达于成熟T 细胞表面,因此Catumaxomab 可以使EpCAM 阳性肿瘤细胞、T 细胞近距离接触,实现针对肿瘤细胞的免疫反应,并且Catumaxomab 具有抗体Fc 段,可以激活Nk 细胞表面的Fcγ 受体,产生ADCC 或CDC 效应,最终致使肿瘤细胞死亡。可能是治疗范围过于狭窄,Catumaxomab的市场表现并不抢眼。

安进公司(Amgen)于2012年收购Micromet,获得BiTE技术平台,用该技术开发的双靶点抗体Blinatumomab(商品名:Blincyto)于2014年末,获得FDA的快速批准上市,成为世界上第一个获得FDA批准的双特异性抗体药物,用于费城染色体阴性的前B细胞急性淋巴细胞白血病的治疗。BiTE(双特异性T细胞衔接器,Bispecific T-cell engager)药物Blinatumomab,由靶向效应T 细胞 (CD3) 和肿瘤细胞抗原 (CD19) 的单链抗体串联而成,用于治疗急性淋巴性白血病。由于BiTE 药物分子量小(55 kDa),能够充分激活T 细胞,剂量可减少到普通抗体药物的1/1 000 (0.005 mg/m2)[30]。但是,由于BiTE 抗体缺乏恒定区,存在体内半衰期较短的缺点,临床给药需借助体内微型泵。然而,Blincyto进入市场定价为约178000美元每个疗程,成为了同类产品中最贵的药物之一,一般患者只能望其兴叹。

目前处于临床研究的主要双特异性抗体药物情况见表1。

处于临床研究的主要双特异性抗体药物

随着双特异性抗体技术越来越成熟,它的潜能吸引了很多生物公司加入到相关的开发研究中。医药巨头们更是动作频频,加紧布局双抗领域。2015年10月12日,苏州信达生物与美国礼来制药达成三个肿瘤免疫治疗双特异性抗体药物的全球开发合作协议,里程碑付款总金额超过10亿美元,成为国内迄今为止金额最大的生物医药国际合作项目。三个抗体全部使用来自于信达生物的PD-1单抗,而目前这三个双特异性抗体还只处于临床前研究阶段,产品的研发前景并不明朗,国际制药巨头礼来布局双特异性抗体药物领域的迫切心情可见一斑。

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