zliming2004

二磷酸核苷新一代前药的设计:非对称DiPPro-NDP

药物与医疗

 由 X-MOL发布于 2015-08-04

核苷类似物在临床经常被用于抗病毒和抗肿瘤治疗,这些类似物最终起效的活性形式是三磷酸核苷衍生物,其药效因此依赖病人体内的激酶的磷酸化活性。然而,激酶在很多情况下并不能充分催化这些核苷类似物,结果导致它们部分没有或完全没有活性,甚至在某些情况下还会有副作用。


最近,汉堡大学Chris Meier教授研究团队在他们在之前的研究基础上又合成了非对称DiPPro-NDP,能够在体内有效水解释放NDP。所谓非对称DiPPro-NDP指在二磷酸核苷(nucleoside diphosphate, NDP)的β磷酸部分附加不同的双(酰氧苄基)基团,如下图所示。

二磷酸核苷新一代前药的设计:非对称DiPPro-NDP - zliming2004 - zliming2004的博客

DiPPro-DNP前药中,一个保护基是包含烷基的羧酸酯,其可以通过化学或酶手段迅速水解;第二个保护基为含长链烷基残基羧酸酯或取代的苯甲酸酯,它增加了分子的亲脂性。这种结构能够使DiPPro化合物1快速转化成单保护的中间体2,第二个保护基随后被水解得到NDP。分子亲脂性的增加可以帮助药物分子穿透细胞膜,而两种不同基团的引入,使前药保护基团受控、分步的去除成为可能,从而实现NDP的高选择性地释放。

二磷酸核苷新一代前药的设计:非对称DiPPro-NDP - zliming2004 - zliming2004的博客

实验证明,该化合物对HIV有很强的抑制作用,即使在缺乏胸苷激酶的CEM细胞中也是如此。


该研究成果发表于《J. Med. Chem.》。


http://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/acs.jmedchem.5b00737

评论