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史上最长的两条有机合成路线

药物与医疗

 由 X-MOL发布于 2015-07-16

(原作者:Andy Extance)


谁是当今世界上有机合成的“最强大牛”?毫无疑问,是大自然。化学家一直试图模仿大自然合成复杂分子的神奇能力,无数的团队都希望能得到某种天然产物的全合成路线,在制药工业中尤其如此。但天然产物的全合成路线往往很长,而且由于其价格昂贵、环境不友好等问题,这些合成化合物远不如那些简单易得的化合物的商业用途广泛。


但是,这些复杂的天然产物分子有时却有着极为神奇的药用效果,普通化合物往往完全不能比拟。例如,极为有效的抗癌药紫杉醇(Taxol),20世纪60年代首次从太平洋杉(Taxus brevifolia)的树皮中提取出来,但由于其含量极少,每0.5克紫杉醇需要砍伐6棵树木才能得到,这意味着进行药物实验要砍掉数百棵大树。


为了保护紫杉树,合成界的研究人员开始对紫杉醇进行全合成。1994年,两个研究组同时完成了该化合物的全合成,这两个史诗般的全合成路线都包括40步。后来发展出的半合成路线,终于使得该化合物能够商业化生产。其中用到了一种叫做10-脱乙酰基巴卡亭(10-deacetylbaccatin,10-DAB)的化合物,该化合物在红豆杉(Taxus baccata)属植物的枝叶中含量极高,可以避免对植物全株的破坏。佛罗里达州立大学的Robert Holton从10-DAB出发,设计了四步的合成路线,其中包括与β-内酰胺类的反应,而β-内酰胺类本身就需要几步来制备。1994年,紫杉醇的生产商百时美施贵宝公司购买了这个半合成路线,并使得紫杉醇很快成为一个“重磅”新药。2002年,他们改用植物细胞发酵直接生产紫杉醇。

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红豆杉。图片来源:www.pipitech.com


并不是每种复杂的天然产物的合成都能像紫杉醇一样可以走捷径。本文将介绍两个迄今为止最复杂的天然产物的合成路线。这两个天然产物现如今都作为药物在销售,并且都是在海洋生物中发现的。无论您是从批判的角度去看这些反应,或者单纯地从艺术的角度去欣赏,不可否认,它们都具有极为特别的魅力。


Eribulin(艾日布林,商品名Halaven)


软海绵素B(Halichondrin B)能有效地杀死小鼠体内的癌细胞,80皮摩即可起效。但对于合成人员来说,它可是一个不折不扣的“恶魔”,这要从其具有32个立体中心的大环聚酮结构说起,这“邪恶”无比的结构意味着它拥有多达40亿个的异构体——但只有一个具有抗癌活性(小编旁白:还能不能让人愉快的搬砖了?)。

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图片来源:rsc.org


20世纪80年代,软海绵素B在多种天然海绵物种中被发现,但每一吨海绵才能提取400 mg的软海绵素B,而仅临床开发就至少需要10 g。从海绵中提取软海绵素B已经不现实了,但它的全合成看起来就像从海绵中提取一样“不靠谱”,不过美国哈佛大学的Yoshito Kishi小组接受了这一挑战。该小组成员之一Frank Fang回忆到,他们在全合成中使用的Nozaki-Hiyama-Kishi(NHK)偶联反应在整个路线中至关重要。“令我印象深刻的另一个特点是中间体结晶的重要性,”Fang补充说。通过重结晶,不仅能简化纯化步骤,还能避免使用昂贵且耗时的柱层析。

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图片来源:rsc.org


1992年,他们报道了这一研究成果,利用几个NHK偶联反应,在多官能乙烯基卤化物和醛之间形成C-C键。这种看似毫无头绪的合成路线,长达47步。此时,日本卫材制药公司(Eisai)与Kishi合作研究软海绵素B的构效关系。在研究软海绵素B的中间体时,研究人员发现,一种大环中间体的活性非常好。通过一系列的结构改进,eribulin(Eisai将其商品名定为Halaven)最终脱颖而出,其合成步骤相对简单,且立体中心“仅仅”只有19个,而这也使得该化合物的异构体数目由40亿锐减到“仅仅”16,384个


Fang于1998年加入Eisai,当时Eisai准备进一步对eribulin的合成进行优化,计划通过三个片段合成eribulin。Fang再次将NHK反应和重结晶用于其中的C14-C26片段的合成,最终达到了千克级的生产规模。eribulin的最终商业合成路线长达62步,这也在一定程度上推高了药价。在英国,一个21天的Halaven疗程,花费高达2000英镑。Fang的团队也在想办法优化方法降低成本,最近,他们给C14-C26片段的合成路线增加了7步以去掉层析过程,这一改动可以让成本及废物生成“逆天地”降低80%(Angew. Chem., Int. Ed., 2015, 54, 5108,DOI: 10.1002/anie.201501143)。


Trabectedin(曲贝替定,商品名Yondelis)


虽然科学家于1969年首次报道了加勒比海鞘(Caribbean sea squirt)提取物可能会延长癌症患者的寿命,但直到38年后,其效果才真正被意识到。其中的活性化合物——海鞘素(ecteinascidins)的结构多年后才被确定,化学家因此发现了一种独特的结构——含有两个或三个四氢异喹啉环,以及一个含硫醚键的10元内酯环

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Credit:WaterFrame/Alamy


美国伊利诺伊大学香槟分校的Kenneth Rinehart在西印度群岛潜水时收集了海鞘,得到了该化合物的专利权并将其授权给西班牙PharmaMar公司。为了生产足够的先导化合物trabectedin以用于临床开发,PharmaMar公司养殖了250吨的Ecteinascidia turbinata(一种海鞘),以从中提取这一化合物。然而,复杂的分离和纯化过程导致trabectedin的产量很低,每吨E. turbinata只能提取不到一克产品。意识到这一过程的难度后,Rinehart与哈佛大学的合成大牛E. J. Corey合作,请他建立一个合成路线。

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图片来源:rsc.org


Corey的研究小组于1996年完成了这一合成路线,包括四个片段的整合,全部合成路线包括40多步,总收率低于2%。位于该分子中心的一个片段形成稠合的哌嗪环,连接最开始的两个片段。哈佛大学的研究人员利用曼尼希反应得到了该化合物的骨架结构,然后构建10元内酯桥,并在相应的四氢异喹啉的一侧创建醌甲基化物(环外烯烃缀合成环),链末端的硫原子可以从另一面进攻环。“这太出色了,没有化学的改进,市场上永远不会有这种产品,”PharmaMar的研发总监Carmen Cuevas说。


1999年,Cuevas开始利用荧光假单胞菌(Pseudomonas fluorescens)的生物发酵过程生产抗生素safracin B。该分子拥有许多海鞘素的稠环结构,包括稠合哌嗪,这使得哈佛团队所创造的部分合成途径有了更简洁的替代者。然而,它并不含有10元环,且非常不稳定。Cuevas发现,如果在发酵结束时加入氰化钾可以解决该反应的不稳定性,并能得到更稳定的cyanosafracin B分子。“该反应的pH为4左右,这意味着你的周围会充满着氰化氢,”Cuevas说,“这很难实现,因为没有谁会想在这样的条件下工作。”


在三期临床试验的压力下,Cuevas和另外两名PharmaMar公司的科学家需要制备足量的化合物,他们开始对Corey的合成步骤进行改进。他们三人不得不克服一个看似微小,实则极具挑战性的结构差异——cyanosafracin B上的,而全合成则要求为。在与合作伙伴进行放大前的几个月时间内,他们不断修改保护基策略,最终获得了成功。在2001年底,该方法还是实现了工业化。“进程的速度有点疯狂,”Cuevas回忆到,“我不知道,我们以后是否还能成功复制这一过程。”

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图片来源:rsc.org


Yondelis首次于2007年获得欧盟批准用于治疗软组织肉瘤。目前有80个国家在销售该药物,全球年收入超过1亿美元。虽然如今已经对有些反应步骤进行了改进,比如避免色谱纯化和一些中间体的分离,该路线仍然包含18步。


http://www.rsc.org/chemistryworld/2015/06/longest-organic-syntheses-natural-product

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