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Nat. Chem. Bio.》:化学策略提高酶抑制剂的药效

药物与医疗

 由 X-MOL发布于 2015-07-02

布鲁顿酪氨酸激酶(Bruton's tyrosine kinase,BTK)是一种非受体酪氨酸激酶,其主要在B细胞中表达,并广泛分布于淋巴系统、造血系统以及血液系统中。研究人员发现,通过抑制BTK激酶,能够治疗BTK激酶所介导的B-细胞淋巴癌和血液癌症。虽然酶抑制剂的治疗效果显著,但由于其停留时间(residence time)过短,大大影响了其药效。一般来说,药物在靶标上的停留时间越长,其功效越显著。但对于一般的方法来说,延长药物在靶标的停留时间非常难以实现。


最近,美国Principia Biopharma和加州大学的研究人员在这个方面取得了重大的进展,他们利用包括倒置氰基丙烯酰胺亲电体共价抑制剂与靶蛋白BTK上的活性位点非催化半胱氨酸残基结合,可逆地抑制BTK,并极大的延长了抑制剂的停留时间

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图片来源:www.nature.com


这种倒置氰基丙烯酰胺亲电体具有半胱氨酸反应活性,以此为基础,研究人员确定了几种有效的选择性BTK抑制剂,能够将生化停留时间由原来的几分钟提高到现在的几天时间。甚至在经过体循环后,其仍能与BTK结合,且停留时间超过18小时。

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同时,研究人员还发现,运用这种“倒置氰基丙烯酰胺策略”的成纤维细胞生长因子受体(FGFR)激酶抑制剂,其停留时间也能够延长几天。这充分说明了该方法的普适性

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这种运用“倒置氰基丙烯酰胺”靶向连接“非催化半胱氨酸”的策略,可以调节和改善抑制剂与靶点的体内接触时间,并提高药效。


这一研究成果发表于《Nature Chemical Biology》。


http://www.nature.com/nchembio/journal/v11/n7/full/nchembio.1817.htm

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