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Dezima公司的TA-8995,最好的CETP抑制剂?

荷兰Dezima公司在柳叶刀发表了其CETP抑制剂TA-8995的2期临床结果,与安慰剂相比,降低LDL-C,1mg为27·4%,2·5mg为32·7%, 5mg为45·3%,10mg为45·3%;10 mg+阿托伐他汀钙为68.2%,10mg+瑞舒伐他汀钙为 63·3% (p<0·0001)。 升高HDL-C,1mg 为 75·8%, 2·5mg为124·3%, 5mg为157·1%, 10mg为179·0% (p<0·0001);10 mg+20 mg 阿托伐他汀钙为152·1%,10mg+10mg瑞舒伐他汀钙为157·5%。安全性方面,无严重的不良反应,无肝毒性或者肌肉毒性作用[1]。

 

毫无疑问,在降低LDL-C和升高HDL方面,TA-8995效果是最好的。前几个CETP抑制剂, 辉瑞的torcetrapib虽然升高HDL-C为72.1%,降低LDL-C为24.9%,但是心血管风险增加25%,全因死亡率58%[2]。一个本来想降低心血管事件的药,作用是相反的,辉瑞的8亿美金直接打水漂。

罗氏CETP抑制剂,在三期临床中,dalcetrapib升高HDL-C为31%到40%,安慰剂为4%到11%,降低LDL-C作用比较微小,同样也没有降低心血管事件[3] 。最近研究,研究人员分析了 临床研究中5,749受试者(dalcetrapib/安慰剂)的DNA样品。发现dalcetrapib的作用与16号染色体ADCY9强烈相关,特别是rs1967309基因变形。与安慰剂相比, rs1967309 AA型患者心血管复合终点事件(心脏病、中风、不稳定心绞痛、冠状动脉血管重建术和心血管死亡等)降低39%,rs1967309 GG型患者心血管复合终点事件降低27%[4]。难道能死灰复燃?


默克的Anacetrapib降低LDL-C为39.8%,升高HDL-C为138.1%。复合心血管事件,Anacetrapib VS 安慰剂(16vs21例,发生率为2.0%vs2.6%,p=0.40)[5]。降低心血管事件非常微弱没有达到统计差异,尽管如此默克冷静的像杀手一样推进更大型(大约3万多人)的临床[6],预计2017年完成。估计是希望在更大的人群中得到更好的结果,祝杀手好运。


礼来的evacetrapib升高 HDL-C  128.8%,降低LDL-C 35.9%;联用他汀类方面, 升高 HDL-C88.5%,降低LDL-C13.9%[7],礼来也正在进行大样本的临床[8].


IMPORVE-IT证明了在较大范围内降低LDL-C可以降低心血管风险。目前的临床结果,TA-8995在降低LDL-C方面无疑是CETP抑制剂中最好的,当然能不能在临床中有降低心血管事件还要看另外一个重要的假说HDL-C,孟德尔随机研究表明HDL-C只是单独的标记物,而不是作为干预治疗降低心血管事件的风险因素[9]。但是理论归理论,唯有通过临床来证实了。对于Dezima公司来说,如果默克和礼来证实了HDL-C假说,那么可能需要开展更大的临床来证实TA-8995比Anacetrapib和evacetrapib更有效,才能转换为更大的市场,当然落后2-3年对于小公司来说太难了。如果没有默克和礼来失败,那么对于Dezima来说是个机遇也是个冒险。如果Dezima成功了,对于PCSK9单抗来说造成的冲击不小。拭目以待




[1] http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(15)60158-1

[2]N Engl J Med. 2007 Nov 22;357(21):2109-22. Epub 2007 Nov 5. 

[3] N Engl J Med 2012; 367:2089-2099

[4]DOI:10.1161/CIRCGENETICS.114.000663

[5]N Engl J Med 2010; 363:2406-2415

[6]https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01252953?term=Anacetrapib&rank=4 

[7]JAMA. 2011;306(19):2099-2109.

[8]https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01687998?term=evacetrapib&rank=18

[9] Lancet 2012;380:572-80. 

TA-8995, a cholesteryl ester transfer protein (CETP) inhibitor, is in phase II clinical studies at Dezima Pharma for the treatment of dyslipidemia. Originator Mitsubishi Tanabe Pharma had been evaluating the compound in early clinical trials for the treatment of hyperlipidemia, but in 2012 development for this indication was discontinued. 

In 2013 the product was licensed to Dezima Pharma by Mitsubishi Tanabe Pharma for the treatment of dyslipidemia.

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