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13种在研自主原创药的创新性及潜在市场价值

国家卫计委重大新药创制优先审评品种中,有13个在研自主原创一类化药或一二类生物药,它们到底有多大的创新性和潜在市场价值? 

随着国家新药创制政策出台以及国家、医药研究机构和制药企业对新药创新投入的大幅增加,中国自主创新药数量大幅增加,笔者在之前撰写的“揭秘中国药物自主创新升级版”一文中已统计,2008年新药创制政策启动以来中国已有18个原创一类新药获批。除了已获批的品种,还有大量的自主创新药后备军,目前处于研究阶段的自主原创药超过30个。

不久前,国家卫计委发布了关于重大新药创制科技重大专项拟推荐优先审评药物品种的名单,推荐包括法米替尼在内的18个品种成为拟优先审评品种。业内认为,这些品种的选择,应该和临床需求的迫切程度有关,国家卫计委希望优先纳入最有望解决临床需求的创新品种。

18个品种均为化药或生物药品种。其中,13个属于一类化药或一二类生物药,无疑更受瞩目。笔者将对这些品种逐一点评,评价其创新性和潜在的市场价值。

关于其潜在的市场价值,我们引入了一个NBA经常提到的名词——模板。NBA每年选秀前都会对“新秀”进行评估,认为其未来有望成为某位明星,将其称为“模板”,我们将通过其“模板”的市场表现展望在研品种的市场前景。

不过需要指出的是,首先,这些在研品种不少都还处于临床或临床前研究阶段,能否上市尚无法确定,市场更多的是假设;其二,“模板”仅具参考性,在研品种和模板品种有所相似,但未来市场表现与诸多因素相关,并非“模板”品种销量更大的在研品种其市场容量就更大。

此外,13个品种并非都属于国内原创新药常见的me-better品种,其中有数个品种为全球全新原创品种,无同类品种获批,这些品种自然无法找到“模板”,其如真能上市无疑更具突破,但其难度无疑同样极大。

一类化药:契合疾病谱 过半癌症用药

法米替尼



适应症:癌症

模板:舒尼替尼

法米替尼是江苏恒瑞研制的多靶点酪氨酸激酶抑制剂,主要针对C-Kit、KDR和PDGFR,目前该药在中国正在开展针对多种实体瘤的临床研究,其中针对鼻咽癌和结直肠癌的Ⅱ期临床研究已经成功完成。此外,法米替尼针对肾癌、乳腺癌、非小细胞肺癌和胃间质瘤的Ⅱ期临床研究都正在进行。如果这些适应症都能陆续获批,法米替尼将获得巨大的市场机会。

潜力点评:辉瑞的舒尼替尼(商品名:索坦)主要靶点为VEGFR、PDGFR、c-KIT和FLT-3,与法米替尼类似,这两个药物的结构也非常相近。作为第一个靶向肾癌用药,舒尼替尼最早于2005年获批上市,获批的适应症包括肾癌、胰腺癌和胃间质瘤,此外还有数个在研适应症。根据辉瑞的年报数据,舒尼替尼的年销售额达到12亿美元。

法米替尼的适应症可能多于舒尼替尼,作为自主研发的靶向抗肿瘤药,同样值得期待。

BGB-283



治疗领域:癌症

模板:达拉菲尼

BGB-283是北京百济神州开发的针对BRAF靶点的酪氨酸激酶抑制剂。百济神州是一家新药筛选创新型企业,目前其研发产品线包括一系列非常前沿的酪氨酸激酶抑制剂。2013年,百济神州先后将BRAF抑制剂BGB-283和PARP抑制剂BGB-290许可给默克雪兰诺。其中,BGB-283中国以外市场的开发和销售权益转让给默克雪兰诺,若产品成功上市,百济神州将获得2.33亿美元的转让金。目前BGB-283针对黑色素瘤的Ⅰ期临床研究已经在中国和澳大利亚开展。

潜力点评:BGB-283与达拉非尼(Dabrafenib)非常接近,同为第二代BRAF抑制剂。达拉菲尼为GSK开发上市的药物,2013年该药获批的同时,FDA给予该药“治疗黑色素瘤突破性药物”的评价。根据汤森路透的预测,达拉菲尼作为突破性黑色素瘤用药,未来有望达到5亿美元的年销售额。需要指出的是,黑色素瘤在白种人中发病率高,在欧美备受关注,因此该药在欧美具有更大的市场机会。

不过,目前达拉菲尼正在进行非小细胞肺癌和结直肠癌的Ⅱ期研究。如果BGB-283在这些适应症有突破,无疑在国内市场将有更多机会。

羟哌吡酮



治疗领域:抗抑郁

模板:维拉佐酮

羟哌吡酮是军事科学院和华海制药联合开发的小分子抗抑郁药,为1.1类新药,目前正在申报临床研究。相对于靶向肿瘤药,原创化药类抗抑郁药在中国研发品种极少,但从国外医药市场的发展来看,抗抑郁药市场规模同样巨大,也曾诞生包括百优解、赛乐特、怡诺思、欣百达和来士普在内的多个重磅炸弹品种。国内目前抗抑郁药市场规模达数十亿元,主流品种为5-HT再摄取抑制剂(SSRI),在行业内被称为“五朵金花”类别。SSRI的“五朵金花”分别为百优解、赛乐特、左洛复、兰释、喜普妙。

作为新分子实体抗抑郁药,羟哌吡酮尽管也作用于5-HT,但属于5-HT1A受体激动剂/5-HT重摄取抑制剂。与SSRI类药物相比,该类药物起效更快,包括性功能障碍在内的副作用大幅减少。在目前医患双方对抗抑郁药对生活质量影响和药物安全性要求更高的大背景下,羟哌吡酮的特点将得以展现。

潜力点评:羟哌吡酮的模板品种为默沙东的维拉佐酮,同样为5-HT1A受体激动剂/5-HT重摄取抑制剂,该药于2011年获得FDA的批准,2013年销售额为2亿美元。

氯苯哌酮



治疗领域:风湿性关节炎

模板:无

氯苯哌酮是医学科学院和北京世桥生物共同开发的1.1类小分子抗炎药物,目前主要针对风湿性关节炎进行临床研究。氯苯哌酮针对风湿性关节炎的Ⅰ期临床研究已经在协和医院完成。与目前已上市的抗炎药物机理均不同,氯苯哌酮属于血小板活化因子受体拮抗剂(Platelet activating factor receptor antagonist)。研究发现,血小板活化因子参与多种炎症物质如蛋白激酶C、花生四烯酸、TNF-a和白介素的合成和代谢,抑制该受体将有助于缓解炎症反应,故氯苯哌酮有望用于包括风湿性关节炎在内的一系列炎症疾病。

潜力点评:由于无同类药品成功上市,故该药尚不能给出模板品种。该品若能获批将具有突破性意义,但该药的疗效和安全性还需要更多大量的临床研究来验证。

SKLB1028



治疗领域:癌症

模板:Ponatinib

SKLB1028是四川大学杨胜勇教授设计的多靶点酪氨酸激酶抑制剂,目前正在申报临床研究。尽管还未进入临床,但该药已经以2000万元的高价转让给石药。SKLB1028对多个靶点的酪氨酸激酶都有抑制作用,包括EGFR、FLT3和Bcr-Abl。从作用靶点来看,该药有望用于非小细胞肺癌和多种血液系统恶性肿瘤,尤其是其对FLT3和Bcr-Abl的双重作用,可以解决激酶类药物治疗白血病的耐药问题,颇具市场前景。

潜力点评:与SKLB1028类似的已上市品种为Ponatinib,该药主要作用于FLT3和Bcr-Abl,同时也对VEGF、PDGF等有抑制作用。Ponatinib的原研方为美国ARIAD公司,于2013年获得FDA的批准,获批适应症包括慢粒、急性淋巴细胞白血病,此外其非小细胞肺癌适应症也已进入Ⅲ期临床研究。

Ponatinib的上市被认为对白血病的治疗具有突破性进展,有望治疗绝大部分伊马替尼耐药的慢粒患者,业内预期该药于2018年有望达到8亿美元的年销售额。

硝酮嗪



治疗领域:心脑血管

模板:无

硝酮嗪是暨南大学和广州喜鹊医药共同开发的一类化药新药,目前还处于申报临床阶段。硝酮嗪以川芎嗪为模型化合物引入高效自由基清除基团设计合成新的化合物,具抗凝和抗氧化双重作用。在保持川芎嗪作用的同时,其更强的抗自由基能力可增强中风患者脑细胞保护功能,减少脑缺血对细胞的损伤。

潜力点评:中国是脑卒中高发国家,缺血性卒中用药市场规模巨大,但目前除依达拉奉外尚无得到临床认可的抗自由基药。硝酮嗪在保留中药活血化瘀药的基础上还具有极强的抗自由基作用,具有不错的市场前景。当然,该产品还需长期的临床试验确定其疗效及安全性。

C118p



治疗领域:癌症

模板:Fosbretabulin

虽然酪氨酸激酶抑制剂已经成为研发热点,但从临床治疗的角度来看,以生物碱类为代表的细胞毒类药物依然是主流治疗用药。细胞毒类药物目前临床使用最为广泛的依然是以紫杉醇和多西他赛为代表的微管蛋白类用药。C118p是南京圣和药业研制的具有自主知识产权的微管蛋白类一类新药,和紫杉醇等类似,通过作用于微管蛋白产生抗肿瘤效果。而相比于紫杉醇,C118p还具有肿瘤新生血管抑制作用,能在直接攻击癌细胞的同时,通过抑制新生血管“饿死”癌细胞。

潜力点评:目前还没有能同时作用于微管蛋白和新生血管的抗肿瘤用药。在研品种中,OXiGENE公司的Fosbretabulin具有和C118p类似的作用机理,该药目前针对甲状腺癌的临床已经进行到Ⅲ期,同时该药也在进行针对非小细胞肺癌、卵巢癌和胃癌的Ⅱ期研究,业内预估该药上市后有望成为“重磅炸弹”品种。

一类生物药:“重磅炸弹”潜质

重组人血管内皮生长因子受体-抗体融合蛋白注射液



治疗领域:癌症

模板:贝伐珠单抗

目前,肿瘤饥饿疗法研究最为成功的是,通过作用于VEGF靶点从而阻断癌症相关新生血管生成,达到抗癌的效果。重组人血管内皮生长因子受体-抗体融合蛋白注射液是成都康弘生物自主研发的抗-VEGF类药物,该药的眼用制剂康柏西普眼用注射液已经获批上市,针对恶性肿瘤的康柏西普静脉注射液目前正在开展针对结直肠癌的Ⅰ期临床研究。

潜力点评:该品种的模板无疑是贝伐珠单抗(阿瓦斯汀)。作为第一个获批上市的该类药物,贝伐珠单抗在欧美已成为多种恶性肿瘤的常用治疗药物,年销售额长期保持在50亿美元以上。与贝伐珠单抗相比,康柏西普虽然开发较晚,但该药对VEGF抑制作用更全面,同样具有不错的市场前景。

注射用重组葡激酶-水蛭素融合蛋白



治疗领域:心脑血管

模板:无

注射用重组葡激酶-水蛭素融合蛋白是军事科学院和武汉光谷人福共同开发的一类生物新药,目前正在申报临床阶段。重组葡激酶是一种溶栓药物,水蛭素具有抗凝作用,两个药物组成的融合蛋白理论上具有溶栓抗凝的双重作用。

潜力点评:目前脑卒中急性期治疗普遍需要采用抗凝药和溶栓药,注射用重组葡激酶-水蛭素融合蛋白具有的双重作用,将对脑卒中急性期治疗带来巨大便利。

重组胰高血糖素样肽-1受体激动剂



治疗领域:糖尿病

模板:艾塞那肽

重组胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂是石药自主开发的一类生物新药,该药是国内首个自主研发的GLP-1类药物,研究已经进入Ⅱ期临床。目前全球已经开发上市了多个GLP-1受体激动剂药物。与早期的促胰岛素分泌药物相比,这类药物刺激胰岛素分泌更高效,对胰岛细胞负担更小,副作用也更少。

潜力点评:模板品种是艾塞那肽(百泌达),全球第一个上市的GLP-1类药物。该药于2005年获批,此后更长效的艾塞那肽缓释剂(Bydureon)于2012年获批,每周仅需一次给药,业内预期该药有望达到15亿美元的销售额。GLP-1类药物使用日益广泛,但治疗费用过高,若国产药品能较大幅度降低治疗费用,将是中国糖尿病患者的福音。

注射用磷脂化重组人铜锌超氧化物歧化酶



治疗领域:心脑血管

模板:无

注射用磷脂化重组人铜锌超氧化物歧化酶是北京泰德制药开发的一类生物新药,目前正在申报临床阶段。磷脂化超氧化物歧化酶可以通过被动靶向高效分布于病灶部位,进入细胞内部,发挥歧化超氧自由基作用。临床可用于心梗、脑梗等疾病的治疗。

潜力点评:该药的作用机理非常新颖,目前国外尚未有同类药物上市。机理类似的有在研品种中瑞典开发的钙锰福地吡(calmangafodipir),可以通过减少化疗产生的自由基降低化疗药物的副作用。

二类生物药:市场价值不可小觑

重组全人源抗RANKL单克隆抗体注射液



治疗领域:癌症骨转移骨痛、骨质疏松症

模板:Denosumab

RANKL是核因子κ-B受体活化因子配体(Receptor activator of nuclear factor kappa-B ligand)的英文简称,是一种在人体中由TNFSF基因转译出来的蛋白质。RANKL是肿瘤坏死因子家族的一员,为蚀骨细胞抑制因子,具有增强成熟蚀骨细胞的活力,阻止破骨细胞凋亡的作用。通过作用于RANKL,可以治疗一系列骨相关疾病。江苏泰康生物开发的二类生物新药重组全人源抗RANKL单克隆抗体注射液可以通过作用于RANKL,治疗包括骨质疏松、癌症骨转移骨痛、骨巨细胞瘤、高钙血症等骨相关疾病,目前该药尚处于申报临床阶段。

潜力点评:模板为Denosumab,全球第一个获批的抗RANKL单克隆抗体,原研方为安进。由于Denosumab对于治疗骨质疏松和癌症骨转移骨痛等常见疾病具有突破性提升,故市场前景极佳,业内预测该药年销售额有望超过50亿美元。

SHR-a1201



治疗领域:癌症

模板:Kadcyla(Trastuzumab emtansine)

SHR-a1201是另一个列入目录的恒瑞品种,也使得恒瑞成为唯一一家有2个品种入选的制药企业。SHR-a1201是二类生物新药,基于近年来较为热门的抗体毒素偶联物技术(ADC)。ADC技术利用靶向单抗抗肿瘤药物与常规化疗药物偶联后能特异性靶向杀伤肿瘤细胞,在国际上被公认为是治疗癌症最有前途的突破之一。

潜力点评:Kadcyla是全球第一个获批上市的抗体毒素偶联物,该药于2013年获得FDA的批准治疗晚期乳腺癌。Kadcyla是经典乳腺癌单抗品种曲妥珠单抗和一种紫衫烷类药物DM1偶联的抗肿瘤药物。偶联物并不简单等同于联合用药,因为单抗的靶向性,可以将DM1靶向输送到乳腺癌细胞处,让细胞毒类药物DM1起到更好的效果,同时减少对正常细胞的损伤。Kadcyla卓越的疗效备受期待,业内预测其年销售额最高可达29亿美元,但需要关注联合用药的潜在毒性和高昂费用。

SHR-a1201是国内首个开发的此类药物,由于其采用跟进策略,降低了风险,如能成功上市同样让人期待。

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