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汤森路透报告:LCZ-696,即将成为数十亿元重磅炸弹的抗心衰药物

By Yaopha | Published 2015-01-23

诺华正准备在心血管市场重振雄风。目前,它最畅销的降压药代文(Valsartan)正面临着仿制药竞争,而扩血管新药serelaxin在美国和 欧洲审批时遇到了阻力,抗心衰新药LCZ-696(valsartan + sacubitril)在公布了令人振奋的临床研究结果后,预计会成为数十亿美元的重磅炸弹。与临床广泛应用、改善生存的血管紧张素转化酶抑制剂 (ACEI)依那普利(enalapril)相比,LCZ-696不仅使心血管疾病死亡率和首次住院率降低了五分之一,还降低了症状恶化、额外治疗和急诊 治疗等发生率。LCZ-696一旦获批,就可能成为抗心衰治疗的首选药物,一些分析师预测其金额将高达100亿美元。

心力衰竭和LCZ-696开发

心力衰竭是一种令人衰弱的致命性疾病,它使心脏不能泵出足够的血液供应全身,由此引发呼吸困难、疲劳等一系列症状,显着影响患者的生活质量。仅在美国,就有超过500万患者,预计到2030年,发病率增长50%,发病人数超过800万人。

肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosteronesystem, RAAS)是射血分数降低心衰(HFrEF)患者的有效治疗靶点,该类患者心肌不能有效收缩。尽管使用RASS阻断剂,如ACEI、ARB和β阻滞剂能够 改善生存,但是仍有50%的患者在确诊后5年内死亡。对于射血分数保留心衰(HFpEF)患者来说,目前还没有降低发病率和死亡率的治疗方法。因此,新的 心衰治疗方法能够满足临床未满足的需求。全球每年因为心衰损失的费用超过1000亿美元,其中60-70%都用于住院治疗。

RAAS阻断是治疗心衰的一种方法,增强利钠肽系统(natriuretic peptide system,NPs)是另一种良策,二者均为心衰的治疗策略。LCZ-696是第一个血管紧张素受体-脑啡肽酶双重抑制剂。脑啡肽酶抑制剂 sacubitril阻断利尿钠肽的降解从使心衰患者的心血管和肾功能受益,同时缬沙坦(valsartan)靶向血管紧张素受体。

LCZ-696对生存率和其他的影响

2014年11月,LCZ-696最新Ш期研究——PARADI ARADI GM-HF研究公布。该研究纳入8000多例HFrEF患者,对比了LCZ-696和ACEI依那普利两个治疗方案。研究于2014年3月初停止,结果显 示,针对院外治疗患者,LCZ-696组比依那普利组生存期更长。2014年8月,该研究的最新数据显示,LCZ-696表现出令人振奋的结果。与依那普 利相比,LCZ-696使猝死率降低了20%,心衰住院风险降低了21%,全因死亡率降低了16%。同时,还使重症监护治疗的需求降低了16%,使因急症 恶化而必须急诊治疗的需求降低了30%。

当入院治疗时,LCZ-696组和依那普利组患者住院时间一样,但是LCZ-696组需要重症监护的时间缩短了18%,同时需要静脉注射药物帮助其 心脏泵血的需求减少了31%。根据疾病的严重程度和恢复程度,医生和患者对LCZ-696的评价都比依那普利好;同时,与依那普利相比,LCZ-696能 够使与心脏负荷和心脏损伤相关的心脏生物标志物水平始终较低。以上结果表明,LCZ-696有望改善HFrEF患者的疾病进程。

LCZ-696接下来的计划

诺华公司计划将于2014年底和2015年初分别向美国和欧盟提交注册申请,并期望在2015年底获得FDA的决策。根据Thomson Reuters for Competitive Intelligence,分析师预测LCZ-696可能在2015年获批上市,同年销售金额预计为1.10亿美元,2019年有望达到34.29亿美 元。

但是,以上预测还只是基于PARADIGM-HF研究中HFrEF适应症的预测,诺华已于近期开始启动PARAGON –HF中HFpEF适应症的研究。HFpEF适应症预计将于2018年初提交,因为该患者人群尚无有效治疗方法,所以如果试验数据乐观,预测销售金额仍会 增加。此外,诺华公司正在亚洲开发高血压适应症,并计划于2014年在日本申请。

LCZ-696面临的挑战

LCZ-696是否能够临床广泛应用?价格是决定因素之一,因为它要取代已有的、价格便宜的仿制药。在PARADIGM-HF研究中,对照药物是依 那普利,该药的月治疗费用仅为4美元。相比之下,LCZ-696预期日治疗费用为7-8美元,月治疗费用将大于200美元。随着医保控费的压力逐渐加大, 支付方可能会拒绝为LCZ-696买单。但另一方面,LCZ-696有机会显着降低经治患者的治疗费用,通过更少的住院治疗、急诊救助以及重症监护治疗。

心血管市场也有新药正在进展,比如PCSK 9抑制剂evolocumab和alirocumab,它们在降低“坏的”LDL-c方面喜人的疗效使之被誉为降胆固醇药物的重磅炸弹。尽管PCSK 9抑制剂的适应症并不是治疗心衰,但它们的靶标是心衰的内在原因——导致冠状动脉疾病的胆固醇沉积。因此,它们与LCZ-696存在竞争关系。

还需要考虑的一个问题是安全性。基于同时抑制脑啡肽酶和ACE双重作用机制,百时美施贵宝曾开发过omapatrilat。尽管 omapatrilat被证实能够改善发病率和死亡率,但是它因严重增加血管性水肿的风险而导致退市。截至目前,LCZ-696的耐受性良好,与依那普利 相比,未增加严重血管性水肿。LCZ-696组出现较频繁的低血压发作,但未导致比依那普利组更多的停药。

小结

HF(心衰)包括HFrEF和HFpEF,是一个巨大的、临床治疗需求未满足的治疗领域,LCZ-696将是一个值得关注的新药。正如诺华制药相关 负责人David Epstein所说,对于心衰患者,该药能够“降低或延缓心脏功能的下降,有望改变患者的疾病进展”。LCZ-696在最重要的心血管数据——心血管死亡 率方面有不俗表现;同时,与标准治疗相比,它不仅使死亡率降低五分之一,还在其他方面有显着改善,比如住院治疗。尽管未来价格仍有争议,但它仍有可能对卫 生服务系统产生显着的经济影响。随着这个可能成为数十亿美元重磅炸弹药物HFrEF适应症的预期申请,HFpEF适应症的申请也即将进行。David Epstein指出,诺华正在期盼“这个公司有史以来最振奋人心的新药上市”。虽然还有待监管机构和保险公司的建议,但是LCZ-696看起来的确前景乐观。

来源:汤森路透

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