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恩替卡韦的合成路线与工艺优化之路

恩替卡韦是由美国施贵宝公司研发并于2005年在美国上市抗慢性乙肝病毒的一线药物对抑制乙肝病毒的DNA转录有非常好的疗效。根据流行病学调查表明,我国至少有8亿人感染过乙型肝炎,乙肝表面抗原携带率高达10.34%,也就是说越有1亿人为乙肝病毒携带者,这导致在恩替卡韦由几千万的销售量一直达到了近7 - 8亿。如何避开施贵宝的专利保护也成为近年来中国原料药和仿制药的一个大热点。

根据欧洲专利局收录 WO98/09964 出现第一条完整的恩替卡韦合成路线

到了WO 2005118585开始躲避原有专利设计了硅醚路线
恩替卡韦合成路线一
但是仍旧没有解决好第一篇专利的一些固有问题而且苯基二甲基氯硅烷等原料的生产困难导致此条路线非常高昂,而三氟化硼等高毒性试剂的运用以及大多数中间体都是油状物导致纯化难度增加而不适合工业化。

到了TW201028417 韩美药品公司 HANMI PHARM.CO.,LTD又开发出了正对手性边链改变了新的策略。发明人:李在宪博士设计了如下路线企图完全绕开初有设计

恩替卡韦合成路线二

在多次的手性生成和分子重拍等复杂玄妙的工艺后,到底这篇发自台湾的韩国公司的专利有多少可能性便成了迷,估计全合成大师尼克劳看了也要一头雾水。

而同年已经嗅到药物销售甜头的施贵宝又在US2010286089奠定了新优化工艺后的小环合成方法
恩替卡韦合成路线三
非常强大有木有?一直到2014年施贵宝仍在继续对手型边链以硅醚基团的保护作出更细化的专利保护。

眼看着海外巨头渐渐关上了仿制可能性的大门,经过国人不懈的努力终于看到了新恩替卡韦的可行性工艺路线:

中国专利CN101050216第一次用了价格较低的二苯基甲基氯硅烷作为替代原料,虽然只是简单一步必经已经迈出了国人的第一步,但是缺点是依然不能避免高毒高污染的三氟化硼。

而苄醚衍生路线与硅醚的衍生路线探索仍旧在继续,这些可行性很高的合成路线也吸引了国内制药企业也纷纷加入到了新工艺路线的探索中

如以下的工艺路线:
A:

恩替卡韦合成路线

B:

恩替卡韦合成路线

截止2014年成功产业化恩替卡韦的国内公司主要有:

1、 正大天晴药业股份有限公司

2、 海南中和药业有限公司

3、 江西青峰药业有限公司

4、 苏州东瑞制药有限公司


但复杂多样的边链合成策略使得恩替卡韦仍然充满了潜力可挖,截止14年恩替卡韦原料药市场价仍旧保持在12 - 13 万元每公斤。

这使这个药效好、售价高、使用周期长的抗乙肝药在未来几年继续成为仿制药市场的热点。


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