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谢立平教授:去势抵抗性前列腺癌(CRPC)的发病机制和治疗策略

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去势抵抗性前列腺癌(CRPC)是前列腺癌治疗的难点和重点,因为CRPC的发生进展是一个错综复杂的过程,为此,国际上归纳了四种状态,来更清楚地阐释CRPC的发生机制。2013年美国泌尿科学会(AUA)定了一部指南,在这个指南中根据病人的症状、有无转移、病人的体能状况等因素,把去势抵抗性前列腺癌病人分成了六种状态,借此指导我们临床医生根据不同病人的情况来推荐不同的治疗方案。

 

此外,中华医学会泌尿外科学分会(CUA)特制定出版了《中国泌尿外科疾病诊断治疗指南(2014版)》,其中包括了《前列腺癌诊断治疗指南》。该指南从7个方面对前列腺癌进行了相关论述,基本涵盖了诊疗技术和方法,为全国泌尿外科医师的临床实践提供了重要理论指导。点击查看指南全文>>

 

丁香园特别邀请到浙江大学附属第一医院泌尿外科主任谢立平教授,与广大网友一起探讨CRPC的相关问题。


采访纪要】

 

丁香园:随着经济的发展和人均寿命的延长,国内恶性肿瘤的发生率也在不断增高。就前列腺癌来说,目前这一疾病在我国的发病情况怎么样?

谢教授:世界范围内,前列腺癌发病率在所有男性恶性肿瘤中位居第六,但在美国男性中位居第一,超过了胃癌。在中国,前列腺癌以往的发病率是很低的,随着经济的发展,人均寿命的延长,前列腺癌在中国的发病率增长非常快。以我们科室为例,1993年我们浙江大学医学院附属第一医院泌尿外科大概只有12例前列腺癌。但是到2013年,我们一个科室全年确诊的病人就有430例。全国范围内,我们现在还没有一个准确的发病率数据,单就上海来讲,其2007年的统计数据显示,前列腺癌已占上海市男性泌尿系统肿瘤发病率第一位。

 

丁香园:那浙江省在这方面有无统计数据?

谢教授:浙江省的数据还在统计中。

 

丁香园:相对于其他一些常见的恶性肿瘤,前列腺癌有哪些特点?

谢教授:通俗一些来说,前列腺癌是一种难以捉摸的肿瘤,具有许多特点。其中最大的特点就是异质性。国外曾经做过一个实验,就是把一名病人的前列腺癌取出,把肿瘤块里面不同的肿块分离出来,然后接种到老鼠身上,结果长出了三种肿瘤。第一种在小鼠身上不生长,第二种生长但不转移,第三种是不但生长还转移。所以,即便是同一个病人,其肿瘤的生物学行为也不一样,这就意味着前列腺癌非常复杂。当然现在临床上有一些方法,希望能把握前列腺癌病人的不同恶性程度,比如可以通过PSA(前列腺特异抗原)水平、不同的Gleason评分(6分/7分/8~10分)、还有它的临床分期(T1期/T2期/ T3期/T4期),以及淋巴有无转移或有无远处转移,最终根据这几个评价指标,我们把前列腺癌分成低危、中危、高危,也有分成极低危、低危、高危、极高危的。通过这样的指标来预测病人预后会如何。但是我们现在离这个目标还比较远,未来的趋势可能是能够做出很多分子分型,将前列腺癌患者分为不同的亚型来判断预后,同时帮助医生制定个性化治疗方案。

 

第二个特点和年龄有关。前列腺癌患者多为老年男性,年轻人较少,当然也不是说没有。曾经我们在临床试验中就碰到过35岁的前列腺癌患者,也碰到过40岁的,50岁的也有,但是都比较少,高峰年龄一般出现在六十五岁。

 

丁香园:近年来,经常提到去势抵抗性前列腺癌(CRPC)这一概念,这一概念和既往的概念(HRPC、AIPC)有什么区别,为什么要提出去势抵抗性前列腺癌这一概念?

谢教授:这是一个很复杂的问题,因为前列腺癌是一个依赖雄激素生长的肿瘤,身体中雄激素的主要来源是睾丸,睾丸产生的雄激素几乎占了百分之九十五,其次来源于肾上腺,肾上腺也能合成雄激素,占百分之五左右。第三,现在发现,当前列腺癌细胞发展以后,其细胞内的雄激素合成也会增加,所以前列腺癌本身也会合成一部分雄激素。

 

我们以往的概念,就是把前列腺癌分成雄激素依赖-雄激素非依赖-雄激素抵抗,所谓雄激素非依赖就叫AIPC,雄激素抵抗就叫HRPC,但实际上临床会出现矛盾,当病人进行一线雄激素剥夺治疗(就是传统的内分泌治疗)之后,病人没反应,就被认为是非依赖型,而二线内分泌治疗,或者抗雄激素互换治疗之后,病人又有反应了,那怎么能认为是非依赖型呢?还有雄激素抵抗,叫HRPC,但是用一些新的抑制雄激素合成的药物进行治疗的话又有效果,那就不能说是雄激素抵抗。所以现在才会有一个新的概念,叫去势抵抗性前列腺癌(CRPC),也就是说,不管通过手术去势,还是药物去势,将来自睾丸的雄激素去除之后,若无效,这样的情况我们叫做去势抵抗型前列腺癌,但是我们给它换成二线药物,或者抑制雄激素合成的药物以后,还是有效。所以这种矛盾概念逐渐转变过来了,疾病概念就相对比较完整一点。

 

丁香园:既然去势抵抗性前列腺癌的进展依然有赖于雄激素和雄激素受体的相互作用,那去势治疗抑制了睾丸产生雄激素,前列腺癌为什么会发生进展?CRPC的主要发病机制是什么?

谢教授:前列腺癌的发生是一个非常复杂的过程,尤其是CRPC,到目前为止,虽然有不同的观点和研究结果,但是主要观点认为CRPC的发生主要是与雄激素和它的信号通路改变有关。这里面主要有两个互相重叠交错的机制,第一个就是雄激素受体依赖的机制,第二个是雄激素受体非依赖的机制。雄激素受体非依赖机制中,主要是一些跟癌基因相关的一些因素的改变。雄激素受体依赖机制涉及更多方面,虽然说达到去势水平以后,雄激素水平很低了,但是受体水平提高了,接触环境中的雄激素还是很敏感的,第二个就是雄激素受体发生了突变,对含量很低的雄激素也能发生作用。第三个就是雄激素在前列腺癌细胞中合成雄激素的酶增加了,也就是前列腺癌细胞本身合成的雄激素增加了,等等有很多的机制。

 

目前,国际上归纳了四种状态,来更清楚地阐释CRPC的发生机制。我们可以把它看成两个环节,雄激素是一个配体,雄激素受体是一个受体,雄激素要和受体结合,要依赖很多共调节因子,这相当于一个媒介,这样就导致了四种状态。

 

第一种状态,循环中的雄激素是依赖的,雄激素受体也是依赖的,这是雄激素依赖状态;

第二种状态,雄激素受体对循环来源中睾丸产生的雄激素不依赖,但对肾上腺产生的雄激素和前列腺癌细胞产生的雄激素有依赖;

第三种状态,不管什么来源的雄激素都不依赖,但是雄激素受体可以接受别的信号的刺激,比如,白细胞介素6;

第四种状态,雄激素作为配体不依赖,并且雄激素受体对不管是雄激素刺激,还是别的信号来刺激,都不应答。

这四种状态,从第二种状态开始,到第四种状态,我们都称之为CRPC。

 

这里面我刚才讲到的主要是雄激素信号通路的改变,现在还发现,除雄激素信号通路以外还有一些因素也在起作用,这是我们未来需要研究的。比如说今年最新的一项研究发现,生长激素受体的抑制剂对CRPC的一些细胞进行干预后能发挥作用,将来可能还有别的研究成果。

 

丁香园:转移性去势抵抗性前列腺癌目前的常用治疗方法有哪些?其中,雄激素合成酶抑制剂醋酸阿比特龙的治疗地位如何?

谢教授:在2010年之前,几乎没有什么好的治疗方法,通常会采用一些二线内分泌治疗措施,比如酮康唑还有其他的一些药物来治疗。还有一些药物,如米托蒽醌,但是对病人的生存期改善效果不是很大。通过一项很经典的研究,从2010以后就确定了多西他赛为主的化疗方案。有一个很著名的研究显示,多西他赛可以给病人的综合生存期延长两到五个月,相对死亡风险下降24%。这在当时是一个很大的进步,当时CRPC的病人可以开始给予多西他赛化疗,但是大家都知道,化疗伤害性很大,只有体能状态比较好的病人才能耐受,如果这个病人发展较快又可以耐受就可给予多西他赛化疗,但是有很多病人耐受不了,所以需要去尝试更多其他的治疗方法。到目前为止,在国际上有很多新药物出现,比如说,你刚才提到的——醋酸阿比特龙(abiraterone acetate,商品名Zytiga),还有疫苗sipuleucel-T(商品名:provenge)和orteronel(TAK-700)。就我国的情况来说,目前我们能用的方案里面,第一个还是多西他赛化疗,第二个就是醋酸阿比特龙,今年在中国可能上市。

 

丁香园:刚才说到醋酸阿比特龙预计今年即可上市,其主要临床数据有哪些?

谢教授:醋酸阿比特龙联合泼尼松治疗,主要用在化疗前后。目前来讲,对于多西他赛化疗后出现进展的转移性去势抵抗性前列腺癌,有一项重要研究显示,醋酸阿比特龙联合泼尼松治疗下的试验组中位生存期达到了15.8个月,比对照组延长了6个月。在化疗前,对于没有症状,或者是轻度症状,对于还没有接受化疗的去势抵抗性前列腺癌病人来讲,醋酸阿比特龙联合泼尼松,影像学无进展的生存期达到16.5个月,比安慰剂组延长将近一倍,中位生存期达到了35.3个月,这是目前所报道的CRPC病人最长的生存期,比对照组延长了5.2个月,并且改善了患者的生活质量。另外,醋酸阿比特龙属于雄激素剥夺治疗,相对来说副作用较小,比化疗小得多,安全性较好。

 

丁香园:您刚才提到了对于去势抵抗性前列腺癌有多种不同治疗方法,那么其他的治疗方法有哪些呢?

谢教授:目前已在国外上市的除醋酸阿比特龙,其他治疗方法在我国还未获得上市批准。在欧美国家,第一个就是sipuleucel-T,在国外已经上市且已用于免疫治疗。第二个就是orteronel(TAK-700)(未批准上市,临床研究失败) ,它主要的作用机制,与阿比特龙的差别在哪里呢?阿比特龙主要是抑制了CYP17,主要是阻断17-α羟化酶环节,同时还有一个对C17,20裂解酶的抑制作用,通过这两个环节最终阻断了雄激素在细胞中的合成。TAK-700主要是针对C17,20裂解酶这一个环节。第三个就是恩杂鲁胺(Enzalutamide),它主要作用于雄激素受体。

 

丁香园:在您刚才提到的多种治疗方法里面,您更看好哪种治疗方式呢?

谢教授:我认为,前列腺癌的未来治疗趋势应是一个多学科联合治疗的方式。

 

首先,我想关键还是要把病灶去除,不论通过何种方法,目的都应当是把病灶去除掉。今年就有一些新的进展,今年四月在斯德哥尔摩举行的第29届欧洲泌尿外科年会上就有报道,一些已经转移的病人将病灶消除以后,还能延长病人的生存期,提高生活质量,甚至于原来不能切除病灶的病人消除病灶以后,不但能延长其生存期,还能改善生活质量。

 

其次就是放疗技术也在不断发展。过去的放疗狂轰滥炸损伤性比较大,现在的放疗可以做到精准治疗,可以在非常局限的范围内把它处理好,甚至对转移病灶进行治疗,所以放疗技术也有很大的发展空间,我觉得这是一个方向。

 

再就是药物治疗方面。去势抵抗性前列腺癌的发展过程中,目前认为主要是雄激素及其受体的信号通路改变,这个信号通路的改变涉及到很多环节,我前面讲到了,雄激素作为配体和雄激素受体相互作用,中间还有很多共调节因子,可以通过许多环节来进行调控,比如抑制雄激素的合成、抑制雄激素与受体的结合、减少雄激素受体数量、影响共调节因子等等。还有其它信号通路机制,所以未来还是有很多发展前景的。事实上,国外还有很多的药物正在进行临床研究。所以我们相信未来还有很多的治疗方法,为我们临床医生提供更多的选择,为病人提供多种选择。但是,现在很多选择出现以后,需要我们医生进行更多的研究,来考虑怎样组合以及序贯。对不同的病人采取不同的治疗组合,所以未来要求我们对病人进行更加个体化的治疗,CRPC的治疗可能更强调的是个体化。

 

一个是多学科联合诊治,一个是个体化治疗,我觉得这是未来的趋势。

 

丁香园:您刚才提到了对于去势抵抗性前列腺癌有多种不同治疗方法,那么临床医生应该如何来把握这些治疗方法呢?

谢教授:这是临床上比较难把握的事情。相对于传统的一些治疗手段,现在已经有了一些新的手段,我们怎样来根据不同病人的情况来推荐不同的治疗方案确实是个问题。2013年美国泌尿科学会(AUA)定了一部指南,在这个指南中根据病人的症状,有无转移,病人的体能状况等因素,把去势抵抗性前列腺癌病人分成了六种状态。

 

第一种是无症状,无转移的CRPC患者。这类病人相对较少,首选维持去势治疗,继续观察。如果病人不愿意接受观察,可给予第一代的抗雄激素(氟他胺、比卡鲁胺、尼鲁米特)或第一代雄激素抑制剂(酮康唑联合类固醇)。不推荐化疗或者免疫治疗。

 

第二种是无症状或者轻度症状,有转移的CRPC患者,且未接受过多西他赛治疗。对这类病人,标准治疗方案是阿比特龙联合泼尼松,或多西他赛化疗,或免疫治疗。如果病人不想或不能进行上述治疗,可给予第一代抗雄激素治疗、酮康唑联合类固醇治疗或观察。

 

第三种是体能状况较好、未接受多西他赛化疗,且有症状的转移性CRPC患者。标准治疗为多西他赛化疗,也可选择阿比特龙加泼尼松。此类病人如不愿意或不能进行上述治疗,可给予酮康唑加类固醇、米托蒽醌或放射性核素治疗。不推荐雌氮芥或Sipuleucel-T治疗。

 

第四种是体能状况较差、未接受过多西他赛化疗、有症状的转移性CRPC患者。可选阿比特龙加泼尼松进行治疗。如患者不想或不能进行上述治疗,可给予酮康唑加类固醇治疗。经过选择的患者也可给予多西他赛或米托蒽醌化疗。这类患者不适合选择免疫治疗。

 

第五种是体能状况较好、既往进行过多西他赛化疗、有症状的CRPC患者。标准治疗方案为阿比特龙加泼尼松,或采用二线的化疗药物(卡巴他赛),或采用恩杂鲁胺(Enzalutamide),来抑制受体结合这一过程。如患者在化疗前接受过阿比特龙治疗,则推荐卡巴他赛或Enzalutamide。如无法提供上述治疗,可选择酮康唑加类固醇进行治疗。对于因可逆副作用停用多西他赛、既往化疗受益的患者,可重新给予多西他赛治疗。

 

第六种就是体能状况差、又做过化疗,且有症状的转移性CRPC患者。目前,对这类病人真是没什么办法。在美国的专家共识认为此类患者应给予姑息治疗。对选择性患者,如还能耐受,可用阿比特龙加泼尼松,或酮康唑加激素,或放射性核素治疗。不建议化疗或者免疫治疗。

 

所以总体上来讲,到目前为止,2013年美国泌尿外科学会把前列腺癌病人归成典型的六类,根据这样的情况来指导我们临床实践。

 

丁香园:感谢您接受我们的采访!

 

 

谢立平教授简介

现任浙江大学教授,主任医师,博士生导师,浙江大学医学院附属第一医院泌尿外科主任,留德医学博士。1982年、1988年于浙江医科大学获学士、硕士学位,1993年于德国基尔大学获医学博士学位。曾赴美国哈佛大学、约翰霍普金斯大学、南加州大学和西弗吉尼亚大学进修、学习。从事泌尿外科临床工作30余年,多次应邀在美国、欧洲、巴西、韩国、日本等泌尿外科学术大会作特邀报告。培养博士后3名,博士研究生24名,其中已毕业15名;硕士研究生30名,其中已毕业26名。2012年在美国获得“世界华人泌尿外科成就奖”,2013年又成为美国泌尿外科年会官方网站封面人物,2014年荣获中国泌尿外科最高奖项“吴阶平泌尿外科医学奖”。

学术兼职

中华医学会泌尿外科学分会副主任委员
中国抗癌协会泌尿生殖系统肿瘤专业委员会常务委员 
浙江省医学会泌尿外科学分会主任委员 
浙江省抗癌协会泌尿生殖系统肿瘤专业委员会主任委员 
世界泌尿肿瘤联盟中国代表
国际肾癌咨询委员会(ICUD-Kidney Cancer)委员
美国泌尿外科学会国际会员委员会委员
亚太泌尿肿瘤协会中国代表
欧洲泌尿外科学会会员
美国泌尿外科学会会员
卫生部泌尿外科专科医师准入委员会专家
卫生部临床路径审核专家
2009-2013年欧洲泌尿外科年会欧洲-中国泌尿外科联合会议中方主席
美国《Urology》杂志编委,《中华泌尿外科杂志》编委,《中华男科学杂志》编委,《临床泌尿外科杂志》编委,《现代泌尿外科杂志》编委,《现代泌尿生殖肿瘤杂志》编委,《中华腔镜泌尿外科杂志(电子版)》编委,《国际泌尿系统杂志》副总编辑
《中国泌尿外科疾病诊断治疗指南》编委会委员
  
研究方向

长期开展泌尿系肿瘤、前列腺疾病及微创泌尿外科的基础与临床研究工作。提倡并开展前列腺癌的筛查及早期诊断研究,开展去势抵抗前列腺癌的机制及治疗研究,建立泌尿系肿瘤的多学科诊疗模式,推行泌尿系肿瘤精准解剖性手术理念,重点研究解剖性前列腺根治性切除术和良性前列腺增生症增生部解剖性切除术。

学术成果

在泌尿外科疾病诊治领域开展多项重大项目和新项目:2001年在国内报道手助腹腔镜技术治疗泌尿外科疾病;2003年报道泌尿外科针式腹腔镜手术;2006年提出微创泌尿外科应从内稳态、应激、免疫、麻醉和手术时间及心理等方面综合评估的概念;2011年在国际上首创经尿道等离子纽扣式电极前列腺汽化剜切术治疗前列腺增生,并于2014年应邀赴德国基尔大学弗兰斯堡教学医院进行手术演示;2013年起与德国基尔大学合作开展前列腺癌的早期诊断研究。  

科研成果

承担国家科技支撑计划,国家自然科学基金、教育部、卫生部、浙江省自然科学基金重点项目、浙江省科技计划项目、浙江省医药优秀人才专项基金、重大横向项目等课题十余项。担任前列腺癌术后即刻辅助内分泌治疗国际多中心研究项目首席负责人。在国内外重要学术期刊发表论文60余篇。参与编写专著10部。已获国家专利11项,其中3项发明专利。


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