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免疫检查点抑制剂全球研发线汇总

免疫检查点控制共刺激和共抑制信号的平衡,而共刺激和共抑制信号在维持自身耐受 和调节 T 细胞应答的幅值与持续时间方面具有重要作用。两个主要的免疫检查点分子 —— 细胞毒性 T 淋巴细胞蛋白 4(CTLA4) 和程序性细胞死亡的蛋白 1(PD1) ,是具有细胞毒性的 T 细胞激活的负调节因子。

目前的治疗药物

目前全球三只免疫检查点抑制剂已获批准上市:易普利姆玛 (Yervoy; 百时美施贵宝 ) 、 n ivolumab(Opdivo; 百时美施贵宝 / 小野药品 ) 和 pembrolizumab(Keytruda; 默沙东 ) ,适应症皆 为恶性黑色素瘤。单克隆 CTLA4-特异性抗体易普利姆玛于 2011 年获得美国食品药品管理 局 (FDA) 上市批准,对于不能手术切除或转移性恶性黑色素瘤具有良好的治疗效果。从 18 61 例患者临床试验汇总的数据分析表明, 3 年和 7 年总生存率分别为 22% 和 17% 。然而,在 其获得批准的临床研究中,有效率较低 (11%) , 3/4 级不良事件发生率较高 (46% ,免疫相 关为 15%) 。

PD1 特异性单克隆抗体 nivolumab 成为了第一个获批的新型免疫检查点抑制剂, 2014 年 7 月在日本获批用于治疗恶性黑色素瘤,主要是基于Ⅱ期临床试验数据优先审查的基础 上。已公布的Ⅲ期临床试验数据显示, nivolumab 治疗转移性黑色素瘤的有效率为 32% , 其中 95% 患者对药物治疗具有持续反应。 nivolumab 相关 3/4 级不良事件较低 (9%) 。在 2014 年 9 月, nivolumab 向 FDA 提交了生物制品许可申请 (BLA) ,用于治疗既往接受过治疗的晚 期恶性黑色素瘤患者。 FDA 授予 nivolumab 的优先审查状态,审评截止日期定为 2015 年 3 月 30 日,该药还获得了突破性疗法指定 (BTD) 。欧洲药品管理局 (EMA) 对于 nivolumab 治疗中 晚期恶性黑色素瘤上市许可申请也授予加速审查。

在 2014 年 9 月, pembrolizumab 以领先 PDUFA 日期近两个月时间加速获得 FDA 批准用 于晚期不能切除的恶性黑色素瘤。该药在 2013 年 4 月被授予 BTD 状态,在首次人体试验后 短短 3 年半的时间, pembrolizumab 就成为第一个登陆美国市场的抗 PD1 药物。基于Ⅰ期的 数据, pembrolizumab 推荐此前接受易普利姆玛和 BRAF 突变阳性接受 BRAF 抑制剂的患者 使用。与 nivolumab 类似, pembrolizumab 有效率较高 (24%) ,并且患者治疗持久性良好 (86 % 的患者对药物具有持续反应 ) 。最常见的不良反应为乏力 (7%) ,贫血 (5%) 和呼吸困难 (2% ) 。

新药研发竞争激烈

nivolumab 治疗非小细胞肺癌 (NSCLC) ,头颈部鳞状细胞癌 (SCCHN) ,肾细胞癌 (RCC ) 和胶质母细胞瘤 ;pembrolizumab 治疗非小细胞肺癌,头颈部鳞状细胞和膀胱尿路上皮癌症 ,都处于Ⅲ期临床试验中。

nivolumab 有望成为第一个获得批准治疗非小细胞肺癌的抗 PD1 药物。在Ⅰ期研究中 , nivolumab 治疗严重预处理的转移性非小细胞肺癌患者的有效率为 24% ,中位总生存期 为 14.9 个月。 2014 年 5 月,百时美施贵宝向 FDA 提交了 nivolumab 作为鳞状细胞非小细胞肺 癌三线治疗药物的滚动申报 ; 在 2014 年 9 月, EMA 接受 nivolumab 治疗非小细胞肺癌上市授 权申请的审查。

对于 pembrolizumab ,Ⅰ期数据显示,该药治疗严重预处理的转移性非小细胞肺癌患者的有效率为 21% ,中位总生存期为 12 个月。 pembrolizumab 对于程序性细胞死亡配体 1( PDL1) 阳性的有效率明显高于 PDL1 阴性患者 (23% vs.9%) 。 Ib 期试验中, pembrolizumab 对 PDL1 阳性晚期胃癌患者还展示出了令人鼓舞的有效率 (31%) , 3-5 级治疗相关的不良事 件少于 1% 。

此外,正在开发的 PD1 抑制剂还包括 pidilizumab(CureTech) ,治疗实体瘤和血液学恶 性肿瘤处于Ⅱ期临床试验中 ;MEDI0680( 阿斯利康 ) ,治疗多种实体肿瘤研究处于Ⅰ期临床 试验中。

靶向于 PDL1 的两种治疗非小细胞肺癌药物目前也进入Ⅲ期临床试验阶段,包括 MEDI 4736( 阿斯利康 ) 和 MPDL3280A( 罗氏 / 基因泰克 )( 表 1) 。这些新药治疗其他实体瘤适应症 ( 包 括头颈部鳞状细胞癌和尿路上皮膀胱癌 ) 的研究处于早期阶段的试验中。

MPDL3280A 治疗非小细胞肺癌的Ⅰ期临床试验数据是极具有希望的,有效率为 23% 。 MPDL3280A 对于中度至重度 PDL1 表达患者的有效率更是可以达到 46% ,而对 PDL1 阴 性患者的有效率大约为 15% 。 2014 年 5 月, MPDL3280A 被 FDA 授予治疗膀胱癌 BTD 状态 。在Ⅰ期研究中,该药对 PDL1 阳性预处理转移性尿路上皮膀胱癌患者有效率为 43% , PD L1 阴性患者的有效率为 11% 。

MEDI4736 对于局部晚期不能手术切除的 3 期非小细胞肺癌的研究处于Ⅲ期临床试验阶 段。 MEDI4736 对非小细胞肺癌和头颈部鳞状细胞癌初步的Ⅰ期研究疗效数据令人鼓舞, 疗效持久性良好。

其他还有一些免疫检查点抑制剂处于早期临床试验 ( 如表 1) ,值得关注的是,众多的免 疫检查点抑制剂开发者在开发新的作用靶点,如 LAG3( 淋巴细胞活化基因 3 蛋白 ) , KIR( 杀 伤细胞免疫球蛋白样受体 ) , IDO1( 吲哚胺 2,3-双加氧酶 1) , 4-1BB( 肿瘤坏死因子受体超家 族构件 9) 和 OX40( 肿瘤坏死因子受体超家族成员 4) 。


组合方法

检查点抑制剂在内的多种药物的组合正在试验中,包括双免疫检查点封锁 ( 例如,抗 C TLA4 与抗 PD1) ,或者检查点抑制剂与血管生成抑制剂、新型治疗性疫苗及其他小分子靶 向药物 ( 例如, BRAF 或 MEK 抑制剂 ) 或化疗药物组合。处于晚期阶段的组合研究 ( Ⅲ期 ) 是易 普利姆玛和 nivolumab 治疗恶性黑色素瘤与肾细胞癌,该组合Ⅰ期研究数据显示,对于不 能手术切除或转移的恶性黑色素瘤有效率为 53% , 82% 患者对治疗具有持续作用。然而, 该组合 3/4 级不良事件的发生率非常高 (63%) 。而且该组合副作用的发生率较高,成本可能 更高。

MEDI4736 与抗 CTLA4 药物 tremelimumab( 阿斯利康 ) 组合治疗头颈部鳞状细胞癌的Ⅲ 期研究计划 2014 年底前启动。

市场潜力

免疫检查点抑制剂市场预计将在 2013 ~ 2020 年经历相当大的增长空间,七大主要发 达国家 ( 美国,法国,德国,意大利,西班牙,英国和日本 ) 的市场将会从 2013 年大约 10 亿 美元增长到 2020 年 70 亿美元 ( 年增长率 33%)( 图 1) 。销售增长主要受到预期进入市场的 nivol umab , pembrolizumab , MPDL3280A 和 MEDI4736 多个实体瘤新适应症驱动。在 2022年 ,抗 PD1 药物 ( 包括 nivolumab 和 pembrolizumab) 预计将占据最多的市场部分,达到 72% 。 抗 CTLA4 剂和抗 PDL1 药物预计将分别占 20% 和 8% 的免疫检查点抑制剂市场份额。 nivolu mab 预计在 2020 年将产生约 30 亿美元销量,包括作为单一治疗剂和与易普利姆玛组合。

网址:http://www.xinyaohui.com/news/201412/26/4725.html

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