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糖尿病治疗创新药物——GLP-1受体激动剂概况

1.概述

肠促胰素是一类在食物营养物质刺激下,由肠道内分泌细胞合成分泌的激素,具有葡萄糖依赖性促胰岛素分泌的特性,其中GIP(Glucose-dependent insulinotropic polypeptide或gastric inhibitory polypeptide) 和 GLP(Glucagon-like peptide)是两种主要的肠促胰素[1]。目前,GLP-1(Glucagon-like peptide-1)被认为是最重要的肠促胰素,发挥着70%~80%的肠促胰岛素活性,可有效降低机体的血糖水平,并改善胰岛细胞的生理状态[2]。

首先,GLP-1可以葡萄糖浓度依赖性地诱导胰腺β细胞分泌和合成胰岛素,抑制α细胞分泌胰高血糖素,在有效降低血糖的同时不增加低血糖发生。其次,GLP-1可通过刺激β细胞增殖、抑制β细胞凋亡而增加β细胞数量,改善糖尿病患者β细胞功能。此外,GLP-1可减弱胃肠蠕动、延缓胃排空,降低食欲增加饱腹感,从而降低体重;可提高外周肌肉对胰岛素的敏感性;对于心脏,发现GLP-1具有保护和改善心脏功能的作用。体内和体外实验均已证实,GLP-1受体激动剂可以通过与GLP-1受体结合,而产生各种GLP-1受体激动后效应,与传统药物相比降糖作用机制更为全面[3]。因此,自GLP-1被发现具有抗糖尿病活性以来,一系列GLP-1类似物及GLP-1受体激动剂相继被开发上市。

图表来源于:GLP-1R Agonists Therapy for Type 2 Diabetes,Wuhan University Journal of Natural Sciences,2014, 19 (1): 027-033

2. "战略药”与“重磅炸弹药”分析

在汤森路透Cortelis for CI数据库中,将年销售额超过1亿美元的药物定义为“战略药”,而将年销售额超过10亿美元的药物定义为“重磅炸弹药”。

2013年,销售额低于1亿美元的GLP-1激动剂共计6个,分别为赛诺菲公司的lixisenatide、葛兰素史克公司的albiglutide、礼来公司的dulaglutide、诺和诺德公司的insulin degludec + liraglutide、赛诺菲公司的insulin glargine + lixisenatide,诺和诺德公司的semaglutide;在1~10亿美元之间的“战略药”有2个,阿斯利康的exenatide和exenatide (缓释制剂);超过10亿美元的“重磅炸弹”药物有1个,为诺和诺德公司的liraglutide,2013年销售额达20.71亿元;

另据汤森路透预计,2019年超过1亿美元的GLP-1激动剂“战略药”有6个,分别为赛诺菲公司的lixisenatide、葛兰素史克公司的albiglutide、阿斯利康的exenatide、诺和诺德公司的insulin degludec + liraglutide、赛诺菲公司的insulin glargine + lixisenatide和诺和诺德公司的semaglutide;超过10亿美元的“重磅炸弹”药物有3个,分别为阿斯利康的exenatide(缓释制剂)、诺和诺德公司的liraglutide和礼来公司的dulaglutide(详细请见表2),其中,liraglutide的年销售额将超过40亿美元。


[1] DPP-4抑制剂的分子结构与药理学特性,中国药学杂志,2013,48(14):1226-1228

[2] GLP—1的生理作用与临床,中国糖尿病杂志,2009,17(1):78-80

[3] 杨文英.从指南变迁看GLP-1受体激动剂的治疗地位,药品评价,2014,11(9):8-12

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