zliming2004

从2014年美国肝病研究协会(AASLD)年会旧闻,看未来全口服抗丙肝市场风云变幻

从2014年美国肝病研究协会(AASLD)年会旧闻,看未来全口服抗丙肝市场风云变幻

美国肝病研究学会(AASLD)于1950年在美国伊利诺伊州成立,已经成为世界最重要的肝病研究和学术交流的团体之一。AASLD制定并及时更新肝病相关的治疗指南,其中包括慢性乙肝防治指南、慢性丙肝防治指南、肝脏肿瘤治疗指南、急性肝衰竭治疗指南、门脉高压处理技巧、成年肝硬化腹水指导意见、肝豆状核变性(Wilson病)治疗指南、自身免疫性肝炎治疗指南、非酒精性肝病治疗指南、肝损伤实验室筛查指南、诊断和监测指导意见、原发性胆汁性肝硬化的管理等。这些“指南”为不同肝病的治疗和诊断提供了科学依据。美国肝病学会(AASLD)每年在11月份左右举行年会,已经成为药厂和研究机构首次公布肝病研究的重大临床数据和突破的首选场所。2014年年会即第65届AASLD年会于11月7-11日在波士顿召开。本次年会有来自49个国家的共计2950篇论文摘要。抗丙肝研究大鳄吉利德、艾伯维、施贵宝、默克、和杨森制药等均闪亮登场,公布各自公司的最新临床结果。全口服抗丙肝方案的临床数据又是本次会议的最大亮点。同时,这些临床结果也是将来抗丙肝研究的风向标。
全球的抗丙肝研究最近几年以前所未有的速度发展。在2011年之前,最有效的丙肝抗病毒治疗方案公认是聚乙二醇干扰素)PEG-IFNα)联合利巴韦林,当时也是欧洲肝病研究学会(EASL)慢性丙肝治疗的标准方案(SOC)。采用这个治疗方案,基因1型患者的持久病毒学应答率(SVR)大约为40-50%,之前经过治疗患者的应答率更低。SVR24定义为已停止治疗后的24周时,血清中检测不到丙肝病毒的RNA。2011年5月,两种NS3/4A丝氨酸蛋白酶抑制剂博赛匹韦(Victrelis)和特拉匹韦(Incivek)的上市改变了丙肝治疗的现状,虽然这两个抗丙肝药物每天需口服3次,并且还要和聚乙二醇干扰素和利巴韦林联合使用,但可以把持续病毒学应答率提高到80%,疗程也有望缩短一半(见表1)。

 

表1、美国FDA批准上市的丙肝治疗方案

(SVR基于之前未经治疗的基因1型患者,且无纤维化或其它并发症)

 

治疗方案

药厂

作用机制

疗程

持续病毒学应答率(SVR12)

治疗费用(万美元)

PEG-IFNα/利巴韦林

罗氏

48周

40-50%

3

Incivek/PEG-IFNα/利巴韦林

Vertex

NS3/4A

24-48周

75-80%

8.6-10.6

Victrelis/PEG-IFNα/利巴韦林

默克

NS3/4A

24-48周

70-75%

6.5-9.6

Sovaldi/PEG-IFNα/利巴韦林

吉利德科学

NS5B

12周

90%

8.4

Olysio/PEG-IFNα/利巴韦林

强生

NS3/4A

24-48周

80%

6.6-10.6

Harvoni

吉利德科学

NS5B/NS5A

8-12周

94-99%

6.3-9.45

Sovaldi/Olysio

吉利德/强生

NS5B/NS3/4A

12周

93%

15

特拉匹韦(Incivek)的上市使抗丙肝市场耳目一新。商业上也非常成功,上市当年的第四季度销售额即达到4.5亿美元,第一年成为超过10亿美元的重磅药物,是史上销售最快的新药。而且特拉匹韦是首创药物,在2011、2012年几乎完胜默克的同类产品博赛匹韦(Victrelis)。随后抗丙肝研究进展神速,吉利德科学、艾伯维(AbbVie)等公司的全口服方案在中晚期临床实验中显示巨大潜力,这些新的抗丙肝方案不仅不需添加干扰素和利巴韦林。前者需要注射给药后者引起严重的感冒状副反应,而且治愈率更高,疗程也缩短至12周。因为这些新型丙肝药物预计在2013年底上市,而丙肝又不属于急症,除非紧急情况医生会让病人等新型全口服药物上市后再开始治疗。正因为此,特拉匹韦的销售从2012年起迅速下滑,2013年的第三季度仅销售8000万美元。最终不得不在2013年底以1.52亿美元的廉价贱卖给其销售伙伴杨森,成为史上最昙花一现的重磅药物。

 

 

2013年12月6日,美国FDA批准了吉利德科学的核苷酸类NS5B聚合酶抑制剂sofosbuvir(商品名:Sovaldi)上市,与利巴韦林联用治疗基因2型的丙肝患者且取得超过90%的持久病毒学应答。至此首款全口服丙肝药物面世。但是sofosbuvir作为全口服药物还要和利巴韦林联合使用,而且治疗占病人比例更多的基因1型患者(在美国占75%)还需要同时注射聚乙二醇干扰素。无论如何,Sovaldi的上市把丙肝治疗又向前推进了一个大台阶。
2014年10月10日,吉利德的二联复方Harvoni的上市才真正代表全口服抗丙肝药物已经成为丙肝治疗的金标准。Harvoni是固定剂量的sofosbuvir和蛋白酶NS5A抑制剂ledipasvir的复方组合。Harvoni是第一个批准用于治疗基因1型丙肝感染,且不需要联合干扰素或利巴韦林的全口服抗丙肝方案。而且既Harvoni可以单药使用,也可以和其它口服制剂比如利巴韦林联合使用。在3个共超过1500名试用者的3期临床实验中治疗基因1型患者,无论是否有肝硬化,用药12周都达到94-99%的持续病毒性应答(SVR12)。其中对之前未经治疗的患者治疗8周就取得94%持续病毒学应答。因为Harvoni二联方案不含干扰素或利巴韦林,耐受性也有长足的提高,最常见不良事件包括疲劳和头痛。而且Harvoni一天一次口服一粒,虽然12周或8周疗程的Harvoni收费较高分别为94500和63000美元,如果考虑了增加的治愈率和降低的副作用这些附加值,这个收费标准不仅是合理的,甚至和其它治疗方案相比也有明显优势(见表1)。至此Harvoni已经成为抗丙肝方案的金标准,短期内必定红极一时。

 

无可否认,Harvoni几乎是完美的抗丙肝药物。Harvoni不仅是第一个真正意义上的全口服丙肝治疗方案,而且一天一片,较轻患者8周即可治愈。但其它多个后来者的数据也不逊色。其中预计今年年底上市的艾伯维的全口服抗丙肝三联复方(Ombitasvir/ritonavir/dasabuvir)在几个临床实验中平均持续病毒学应答率更高。虽然每次要服用三片且其中一种要每日两次,但治愈率和Harvoni相比更高,只要价格合适也能赢得部分市场份额。默克、施贵宝和杨森的一些早期结果也同样令人耳目一新。这些全口服治疗方案的SVR12应答率基本都在95%以上。药源之前已经详细比较过这几种治疗方案的临床结果。

 

那么未来抗丙肝市场将会是怎么一个情况呢?首先,Harvoni的横空出世为丙肝治疗划定了一个新的标杆:尤其针对常见基因类型的普通患者,全口服、给药12周超过90%的持续病毒学应答(SVR12)已经变成抢占部分丙肝市场的必要条件。其次,和Harvoni相比的相对优势,比如更短的治疗时间、在难治患者亚群更高的治愈率、更少的复发率,以及适合所有基因亚型的简单治疗方案等,这些无疑都为占有更多的市场份额提供额外的附加值。而且这些努力都能从这次的AASLD年会的报告体现出来。美中药源把在这次年会上报道的全口服抗丙肝方案列表供读者参考(表2)。

表2、第65届AASLD年会报告的部分丙肝治疗方案比较表

 

药厂

抗丙肝方案

临床实验

患者数和基因类型

治疗时间

持续病毒性应答率(SVR)(样本数)

常见不良事件

百时美施贵宝

Daclatasvir(60毫克)+ sofosbuvir(400毫克)

3期临床

(ALLY-3)

基因3型

12周

SVR12:90%(之前未接受治疗);SVR12:86%(之前接受治疗)

最常见副反应(≥5%)包括头痛(19.7%)、乏力(19.1%)、恶心(11.8%)、腹泻(8.6%)、失眠(5.9%)以及腹痛和关节痛(均为5.3%)

默克

Grazoprevir(100毫克)+ elbasvir(50毫克)+sofosbuvir(400毫克)

2期临床(C-SWIFT实验)

102例之前未接受治疗的基因1型患者

4、6、或8周

4周(非肝硬化)SVR4/8:38.7(12/31),6周(非肝硬化)SVR4/8:87%(26/30),8周(肝硬化)SVR4/8:94.7%(18/19)

常见不良事件包括头痛(4%)、疲劳(2%)和恶心(2%)

Grazoprevir(100毫克)+elbasvir(50毫克)

2期临床实验(C-WORTHy实验)

253例无论之前是否接受过治疗的基因1型

12、18周

12周SVR12:>90%,18周加利巴韦林SVR12:100%

头痛、乏力、虚弱

Grazoprevir(100毫克)+elbasvir(50毫克)

2期临床实验(C-WORTHy实验)

基因1型同时感染HIV

12周

SVR12:87%90%,加利巴韦林SVR12:97%

头痛、乏力、虚弱

艾伯维

Ombitasvir(ABT-450)+ ritonavir+ dasabuvir(添或不添加利巴韦林)

国际多中心、随机、开放标签

2/3期临床

(TURQUOISE-I)

基因1型同时感染HIV

12周或24周

SVR12:93.5%(29/32)或90.6%(29/32)

疲劳(47.6%)、失眠(19%)、恶心(17.5%)和头痛(15.9%)

Ombitasvir(ABT-450)+ ritonavir+ dasabuvir(添或不添加利巴韦林)

2期临床

(CORAL-I)

基因1型复发但无无肝硬化、肝移植后未经治疗

12周或24周

SVR12:97.1%(33/34)或97.1%(33/34)

疲劳(50%)、头痛(44.1%)、咳嗽(32.4%)、贫血(29.4%)、腹泻(26.5%)、失眠(26.5)、乏力(23.5%)、恶心(23.5%)、肌肉痉挛(20.6%)、皮疹(20.6%)

吉利德科学

Harvoni((90毫克ledipasvir + 400毫克sofosbuvir)

2/3期临床

>500例基因1型代偿期肝硬化患者

12周或24周单独或添加加利巴韦林

SVR12:96%

常见不良反应包括疲劳、头痛、恶心和贫血,很少发现3/4级血液异常

Harvoni((90毫克ledipasvir + 400毫克sofosbuvir)

开放标签的2期临床(Study GS-US-337-0123)

第1亚组

108例基因1型和4型代偿期肝硬化或肝移植复发患者

12周或24周加加利巴韦林

12周治疗组SVR12:87%(45/52)

24周治疗组SVR12:89%(42/47)

常见不良反应包括疲劳、头痛、恶心和贫血,很少发现3/4级血液异常

Harvoni((90毫克ledipasvir + 400毫克sofosbuvir)

开放标签的2期临床(Study GS-US-337-0123)

第2亚组

223例基因1型和4型肝移植复发

12周或24周加加利巴韦林

12周SVR12:96%(53/55)(无肝硬化);24周SVR12:98%(55/56)(无肝硬化);12/24周SVR12:81%(25/31和17/21)(代偿期肝硬化)

常见不良反应包括疲劳、头痛、恶心和贫血,很少发现3/4级血液异常

Harvoni((90毫克ledipasvir+400毫克sofosbuvir)

开放标签的2期临床(Study GS-US-337-0121)

155例基因1型之前接受过标准疗法(干扰素/利巴韦林/蛋白酶抑制剂)治疗的代偿期肝硬化

12周添加加利巴韦林或24周单独使用

12周SVR12:96%(74/77);24周SVR12:97%(75/77)

常见不良反应包括疲劳、头痛、恶心和贫血,很少发现3/4级血液异常

Sofosbuvir + GS-5816(NS5A抑制剂)

基因1型(有或没有肝硬化),基因3型肝硬化患者

8周添加利巴韦林或12周不加利巴韦林

基因1型亚组SVR12:100%;基因3型亚组SVR12:88%

如果说大多数药厂在缩短丙肝治疗时间方面都做过不同程度的努力的话,默克在这个研究领域更引人注目。其NS3/4A蛋白酶抑制剂grazoprevir、NS5A抑制剂elbasvir和吉利德Sovaldi的三联复方曾一度被认为能把基因1型患者的疗程缩短至4周,而且还不明显损害SVR12治愈率和复发率。这个三联方案的一个中期验证性结果(C-SWIFT实验)自然就成为本次会议最受关注的报道。
C-SWIFT实验招募了102例之前未接受过治疗的基因1型患者,其中没有肝硬化的患者每日一次配给固定剂量的grazoprevir(100毫克)/elbasvir(50毫克)和Sovaldi(400毫克),治疗8、6或4周。含有肝硬化的治疗组治疗8、8、和6周。一级终点是治疗结束后12周的持续病毒性应答(SVR12)。到数据披露时止,之前未接受治疗过的丙肝患者(无论是否含有肝硬化)经过6或8周的治疗后4或8周,持续病毒学应答达到80-94.7%(SVR4/8)。而之前未经治疗的,有肝硬化的丙肝患者经过4周的治疗,持续病毒学应答率只有38.7%,6周治疗的非肝硬化患者的治愈率只有87%,低于预期的期望值90%。

 

无疑,本次会议披露的这个C-SWIFT临床结果是令人失望的。因为三联方案包含吉利德的Sovaldi,即使8周治疗能获得Harvoni相同的结果,因售价的问题在商业上也不会有太多优势。默克计划明年第一季度开始grazoprevir、elbasvir和其自己的核苷酸抑制剂MK-3682的三联组合的2期临床(C-CREST)。衷心祝愿默克下次有所斩获,即使结果和C-SWIFT相似,因为不用再给别人做嫁衣(同时销售Sovaldi),最终还通过价格优势抢占少部分市场份额。
虽然默克的三联方案在一定程度上受挫,其grazoprevir和elbasvir的二联方案依然按照原定计划在明年申报上市。默克在本次会议上公布了这个方案的一个2期临床实验(C-WORTHy实验)的最终结果。相信这个结果是默克用于申报的主要数据。这个有471例基因1型患者参与的中期实验评价grazoprevir/elbasvir组合治疗肝硬化初治患者,或之前接受过治疗的患者(含有肝硬化)的疗效和安全性。一级实验终点是治疗结束12周后的持续病毒性应答率。结果发现无论是否添加利巴韦林或之前是否接受过治疗,含有253例患者的一个亚组治疗12周后取得超过90%的治愈率(SVR12),治疗18周并联合利巴韦林达到100%的SVR12。另外,对同时也患有HIV感染的患者添加或不添加利巴韦林的方案也分别获得97%和87%的SVR12。
百时美施贵宝在本次波士顿AASLD年会上公布了其全口服未加利巴韦林的daclatasvir和sofosbuvir复方组合治疗难治性的基因3型丙肝实验(ALLY-3)的积极结果。这个有152例基因3型患者参与的(101初治患者和51例之前接受过治疗的)3期临床,对之前未接受治疗过的患者经过每天一次60毫克的daclatasvir和400毫克的sofosbuvir治疗12周,获得90%的持续病毒学应答(SVR12),之前接受过治疗的患者也获得86%的持续病毒学应答。Daclatasvir和sofosbuvir复方组合是第一个全口服,不含利巴韦林的针对基因3型丙肝的治疗方案。基因3型丙肝不仅是第二常见的丙型肝炎,全球感染人数约5400万,仅次于基因1型患者的8300万,也是最难治和侵入性最高的丙肝亚型之一。Daclatasvir和sofosbuvir组合耐受性良好,没有和药物相关的死亡、严重不良事件或不良反应而退出实验的发生。但是还有11.2%的治疗失败,即治疗结束时16例复发和1例反复。而且二联复方含有吉利德的Sovaldi,价格上将不占有优势。

 

艾伯维在本次会议上披露的中晚期临床结果针对基因1型同时感染HIV的一大患者亚组。结果发现采用其三联方案治疗这种难治性丙肝患者也获得93.5%的SVR12治愈率。另一个实验招募复发但无肝硬化,肝移植后未经治疗的患者,这类患者经过12周的治疗也能取得97%的治愈。

 

吉利德是抗丙肝市场无可置疑的领头羊,这不仅因为其重磅产品Sovaldi的巨大成功以及Harvoni再次成为抗丙肝的金标,这次会议披露的很多数据也同样引人注目。如表2所示,Harvoni对那些尤其难治的,之前经过治疗且有肝硬化的患者也同样有效。单独使用治疗24周或和利巴韦林联用治疗12周,超过96%的患者获得治愈。另外,吉利德的三联方案(Harvoni联合NS5A抑制剂GS-5816)在三个小型实验中不加利巴韦林,治疗无论是否有肝硬化的基因1型患者获得100%的持续病毒学应答。对基因3型且有肝硬化患者的应答率也达到88%。

 

目前全球抗丙肝市场吉利德科学毫无疑问是最大的赢家,而强生也占有一小部分市场份额。艾伯维、默克、施贵宝等后来者在未来的丙肝市场更注重患者的基因类型、疾病进展、治疗背景、以及并发症等不同亚组,以便在一个或几个“局部战场”相比对手获得“相对优势”。侵占更多的市场份额。

 

评论