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GEN:2016年最“赚钱”的15款药物!药王修美乐位居榜首

2017-03-09 来源:生物探索 

近日,GEN网站推出“The Top 15 Best-Selling Drugs of 2016”榜单,罗列了2016年销量最佳的15款药物。

GEN依据2016年各家公司发布的新闻公告、年度财报、投资者材料以及相关电话会议中的销售额或者收入数据进行畅销药排名。

榜单中,居于首位的是有着“药王”之称的修美乐(阿达木单抗),销售额达到160.78亿美元。紧接其后的是吉利德的丙肝神药Harvoni,销售额为90.81亿美元。虽然取得了第二的好成绩,Harvoni的业绩相比于2015年,却直直下滑了34.50%。可见,Harvoni的神坛地位已经一去不复返了。

有意思的是,榜单中前10名药物的销售额都表现出同比增长,其中有4款药物的销售业绩上涨幅度超10%。相比于2015年,榜单中有6药物销售额都下降了,这主要与市场上有同类竞争药物有关。

涨幅最惊艳的当属拜耳和再生元的阿柏西普(26.90%)、拜耳和强生的利伐沙班(26.70%)。而销售额同比下跌最悲催的除了Harvoni之外,还有赛诺菲的甘精胰岛素(-10.60%)、强生和默克的英夫利西单抗(-10.60%)。

The Top 15 Best-Selling Drugs of 2016

表格数据整理自GEN官网

2017年,美国新总统唐纳德•特朗普曾公开表示,制药行业现有运行的体系几乎不符合他的一切价值观和政治理念,从药品的审批、生产到市场定价。他要求大幅度降低药价,要求美国大型制药企业将将工厂搬回美国,要求简化并加速审批流程。

今年,强生(Johnson & Johnson)发布数据显示,自2012年以来,每年价格上涨幅度不超过10%。而艾伯维(AbbVie,)、艾尔建(Allergan)、诺和诺德(Novo Nordisk)均表示,2017年他们也将采取类似的举措控制药价。制药企业希望通过控制药价上涨缓和公众对“天价”药物的声讨。但是,无论自愿与否,药价上涨空间哪怕缩减一点,也会给药企利润带来大的影响。2017年畅销药榜单会出现哪些变化呢?让我们拭目以待。

上市和处于临床后期的PD-1/PD-L1药物

2017-03-07 作者:毛艳艳

肿瘤通过一些负面调节机制可以有效的阻止免疫系统的攻击,上调肿瘤细胞表面的程序性死亡受体(programmed cell death protein-1,PD-1)及其配体的表达就是其中一种。PD-1是重要的免疫检查点蛋白,通过与其两个配体PD-L1和PD-L2的相互作用抑制T细胞的增殖、存活和效应功能(如细胞毒性和细胞因子释放),并诱导肿瘤特异性T细胞的凋亡,在维持机体的外周耐受上发挥了关键的作用。目前PD-1/PD-L1的抑制剂研究和应用最为广泛,在多种实体瘤的临床使用中都显示出不错的抗肿瘤疗效。已有3个PD-1/PD-L1抑制剂Nivolumab和Pembrolizumab两个药物上市,处于临床后期的药物还包括Durvalumab、Avelumab以及Durvalumab与Tremelimumab的联合用药(表1)。


Vertex收购 Concert的囊性纤维化药物CTP-656

Vertex收购 Concert的囊性纤维化药物CTP-656

2017-03-07

Vertex Pharmaceuticals will pay up to $250 million for Concert Pharmaceuticals’ cystic fibrosis drug CTP-656. Currently in Phase II clinical trials, the drug is a deuterated version of Vertex’s own compound ivacaftor, which it sells under the name Kalydeco.

Like ivacaftor, CTP-656 is a cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) potentiator. Substituting deuterium atoms for specific hydrogens in the structure generates a novel compound with altered pharmacokinetic properties. Notable is its longer half-life, which means that CTP-656 may need to be given only once per day versus two times daily for Kalydeco.

For Concert, the deal is a validation of its deuterium chemistry approach to drug design and an opportunity for CTP-656 to advance into late-stage development and commercialization. Vertex already leads the cystic fibrosis drug market with Kalydeco and Orkambi, a CFTR potentiator combination it launched in 2015. Sales of the two products, which are used by people with specific mutations in the CFTR gene, reached $1.7 billion in 2016.

Vertex will acquire rights to all of Concert’s other cystic fibrosis research and preclinical programs. Concert intends to use the money to help support itself through 2021, expand its pipeline, and advance its deuterated JAK 1/2 inhibitor CTP-543, now in Phase II testing against the autoimmune disease alopecia areata.

The deal brings at least three benefits to Vertex, Leerink stock analyst Geoffrey C. Porges told clients in a report. It removes a potential competitor and increases the company’s cystic fibrosis franchise with a new compound that can improve its existing therapy combinations and extend its intellectual property protection by at least five years.

Concert’s shareholders and regulators must still approve the sale of the drug to Vertex.

预测:2017年医药领域中15个“重磅炸弹”


2017-02-13 来源:生物谷 作者: 浏览次数:75  收藏

今年,全球的生物制药公司都极其关注即将出现的重磅炸弹。在经历了去年数量极少的“新药批文”后,各个公司都迫切的需要它们。

每年,EP Vantage 会进行前20的小分子和生物制剂统计分析,根据预估5年内市场销售潜力进行排名。此次Evaluate’s top 20排名中有15个药物可能会成为重磅炸弹。

阿斯利康的PD-L1检查点抑制剂durvalumab上榜,该药物可能稳固这个制药巨头行业地位。多元化的强生公司有三个药物在此名单上。礼来通过baricitinib占据一席之地,希望它可以开发成新的重磅药物。赛诺菲和Regeneron成果主要在于dupilumab。罗氏在去年年底短暂的落后后,又通过一个潜在的百万级重磅药物返场。

在榜单后部,葛兰素史克通过sirukumab上榜。当然,Shingrix也很有可能达到重磅炸弹的地位,是GSK最具希望的疫苗部分。但该公司平平无奇的后期管线一直令分析师感到失望。

一些生物技术公司也有所表现。Tesaro通过Niraparib排名最佳(抗衡阿斯利康)。Kite制药通过先驱性CAR-T药物得以入围。双方都正寻求在商业化方面做出重大改变。

以下是今年即将推出的15个新药的简介,可以合理预期他们将在2022年达到重磅炸弹的地位。但需要注意的是,销售峰值预估始终令人失望。出售方分析师往往忽视了支付方需要应对高昂药价的难度。而现在,没有人真正知道特朗普政府的想法是什么,以及他们将如何按其承诺削减药品价格。

1.Dupilumab — 46亿美金

赛诺菲和Regeneron团队的一个重磅药物,用于中重度过敏性皮肤炎。这是第一个抑制关键细胞因子IL-4和IL-13的信号通路的单克隆抗体。由于竞争对手的忽视,使得这两大玩家有巨大的发挥空间。获批几率:高。

2.Ocrelizumab — 40亿美金

罗氏的Ocrevus本应是属于2016年榜单上的重磅药物,但由于生产问题,将此药物的批准延迟到了2017年。获批几率:高。

3.Durvalumab — 23亿美金

就其本身而言,阿斯利康的PD-L1检查点抑制剂durvalumab将很难有AZ亟需的巨大发展前景。正因如此,AZ转而将其和tremelimumab联合用于肺癌一线治疗。该药物一旦批准,阿斯利康公司的销售团队将极尽所能进行推广。随着收入的逐渐下滑,CEO Pascal Soriot 正背负巨石前行。失败不是一个选项,而是一种威胁——即使该药物根本达不到一些很大的期望。

4.Semaglutide — 20亿美金

诺和诺德的关键III期数据表明,他们GLP-1类似物可显著减少心血管事件发生的风险。但是,即使存在高批准预期和强有力的地位,也不意味着市场规模的扩大。诺和诺德及其竞争对手正努力保持对糖尿病市场的控制,但是诺和诺德正在失去控制能力。像这样的新实体是他们未来的关键。

5.Niraparib — 18亿美金

Tesaro对其PARP抑制剂Niraparib有很大的规划。 在FDA快速审评下,继阿斯利康lynparza之后,该生物技术公司一直渴望进入市场。然而如果得到监管机构的加速审批,Lynparza能很快会获得很好的利润。其他的针对在不同的患者人群的PARP抑制剂正寻求批准以扩大适应症。Clovis已经推出了rucaparib,接下来期待辉瑞的talazoparib。

6.Baricitinib — 18亿美金

礼来打算上市这款风湿性关节炎的药物Olumiant,它已经广泛开展临床试验以收集证据证明它是有效的。目前为止,礼来公司表现不错,Baricitinib疗效显著优于Humira。预计不会受到来自监管机构的阻力。但是礼来公司往往倾向于有竞争性的领域,需要准备好战斗以瓜分市场份额。

7.Ribociclib — 15亿美金

该药物已经在监管机构进入了最后阶段,诺华发布了积极的关键III期数据,与单独使用来曲唑相比,其CDK4/6抑制剂ribociclib(LEE011)联合来曲唑作为一线疗法,将患者的死亡或进展风降低了44%,该药物有望今年获批。

8.Spinraza — 14.6亿美金

最近,Biogen赢得脊髓性肌萎缩的药物获批,第一年治疗费用达750000美元令很多分析师惊讶。过去该药物可能没有获得太多的关注,但在药品价格的聚光灯下,生物科技公司很可能与“realdonaldtrump”交锋。当然,这还没有发生。

9.Apalutamide (ARN-509) — 14.5亿美金

这是一种你可能不记得的药物。强生公司为该药达成了一项10亿美元的经典交易,包括6亿5000万美元预付款。强生秘而不宣,但它计划尽快推动新一代抗雄激素药物治疗前列腺癌。四年后一个潜在的重磅炸弹正在他们手中。你是否认为其他公司在为没有做几十亿美元的赌注而后悔?

10.KTE-C19 — 14.1亿美金

Kite 只要可能会也可能不会成为第一家获批CAR-T药物的公司。诺华公司可能会击败他们,他们都希望在2017年初完成申请。还有一些反对者仍持怀疑态度,要求看到更多患者的3个月结果。但Evaluate给Kite重磅药物的评价是因为它们首先用T细胞作为肿瘤药物治疗。Kite正在快速前进。

11.Neratinib — 12.5亿美金

由于该药物与严重腹泻的显著联系,一些分析师对这种药物的前景深表怀疑,但Puma的团队一直在推动这个乳腺癌药物稳步前进。

12.Guselkumab — 12亿美金

强生积极公布了关于治疗银屑病的阳性数据。这种新药正努力冲击市场,虽然AbbVie已经发誓要在Humira的专利保护上战斗到底。然而,强生认为他们有授权于MorphoSys的更好的药物。

13.Eucrisa (crisaborole) — 11.5亿美金

辉瑞公司于2016年底获得了FDA对适应症湿疹的批准,并计划将其在2017年初推出。去年五月,辉瑞以52亿美金收购Anacor制药,并收购了非甾体类外用消炎药PDE4抑制剂。该药物可追溯到2015年年中的1500多名患者参加的研究,在可接受的安全剂量内效果优于安慰剂。不过,一旦dupilumab进入市场,辉瑞将面对一些重量级的对手。

14.Sirukumab — 11.3亿美金

强生已经将 sirukumab作为市场营销战略中一个主要的新产品。然而与此同时,在关于sirukumab的交易中,葛兰素史克在美国和西半球获得了销售权,而强生则拥有欧洲和世界其他地区的销售权。一些分析师想要通过其与Humira的竞争数据来了解这种药物在市场上所占份额。

15.SD-809(deutetrabenazine) - 10亿美金

梯瓦制药排在名单最后。 FDA曾拒绝SD-809用于亨廷顿氏舞蹈症。但它被重新提交后,则得到了有关于迟发性运动障碍的阳性数据。一年半前Teva花费35亿美元收购了Auspex公司,并改进治疗亨廷顿氏舞蹈症的药物。现在研究表明,这种药物显然是成功的,但仍然有一些重要的问题有待解决。它可能会与Neurocrine形成正面竞争。

预测:2017年医药领域中15个“重磅炸弹”

2017-02-13 来源:生物谷 作者: 浏览次数:75  收藏

今年,全球的生物制药公司都极其关注即将出现的重磅炸弹。在经历了去年数量极少的“新药批文”后,各个公司都迫切的需要它们。

每年,EP Vantage 会进行前20的小分子和生物制剂统计分析,根据预估5年内市场销售潜力进行排名。此次Evaluate’s top 20排名中有15个药物可能会成为重磅炸弹。

阿斯利康的PD-L1检查点抑制剂durvalumab上榜,该药物可能稳固这个制药巨头行业地位。多元化的强生公司有三个药物在此名单上。礼来通过baricitinib占据一席之地,希望它可以开发成新的重磅药物。赛诺菲和Regeneron成果主要在于dupilumab。罗氏在去年年底短暂的落后后,又通过一个潜在的百万级重磅药物返场。

在榜单后部,葛兰素史克通过sirukumab上榜。当然,Shingrix也很有可能达到重磅炸弹的地位,是GSK最具希望的疫苗部分。但该公司平平无奇的后期管线一直令分析师感到失望。

一些生物技术公司也有所表现。Tesaro通过Niraparib排名最佳(抗衡阿斯利康)。Kite制药通过先驱性CAR-T药物得以入围。双方都正寻求在商业化方面做出重大改变。

以下是今年即将推出的15个新药的简介,可以合理预期他们将在2022年达到重磅炸弹的地位。但需要注意的是,销售峰值预估始终令人失望。出售方分析师往往忽视了支付方需要应对高昂药价的难度。而现在,没有人真正知道特朗普政府的想法是什么,以及他们将如何按其承诺削减药品价格。

1.Dupilumab — 46亿美金

赛诺菲和Regeneron团队的一个重磅药物,用于中重度过敏性皮肤炎。这是第一个抑制关键细胞因子IL-4和IL-13的信号通路的单克隆抗体。由于竞争对手的忽视,使得这两大玩家有巨大的发挥空间。获批几率:高。

2.Ocrelizumab — 40亿美金

罗氏的Ocrevus本应是属于2016年榜单上的重磅药物,但由于生产问题,将此药物的批准延迟到了2017年。获批几率:高。

3.Durvalumab — 23亿美金

就其本身而言,阿斯利康的PD-L1检查点抑制剂durvalumab将很难有AZ亟需的巨大发展前景。正因如此,AZ转而将其和tremelimumab联合用于肺癌一线治疗。该药物一旦批准,阿斯利康公司的销售团队将极尽所能进行推广。随着收入的逐渐下滑,CEO Pascal Soriot 正背负巨石前行。失败不是一个选项,而是一种威胁——即使该药物根本达不到一些很大的期望。

4.Semaglutide — 20亿美金

诺和诺德的关键III期数据表明,他们GLP-1类似物可显著减少心血管事件发生的风险。但是,即使存在高批准预期和强有力的地位,也不意味着市场规模的扩大。诺和诺德及其竞争对手正努力保持对糖尿病市场的控制,但是诺和诺德正在失去控制能力。像这样的新实体是他们未来的关键。

5.Niraparib — 18亿美金

Tesaro对其PARP抑制剂Niraparib有很大的规划。 在FDA快速审评下,继阿斯利康lynparza之后,该生物技术公司一直渴望进入市场。然而如果得到监管机构的加速审批,Lynparza能很快会获得很好的利润。其他的针对在不同的患者人群的PARP抑制剂正寻求批准以扩大适应症。Clovis已经推出了rucaparib,接下来期待辉瑞的talazoparib。

6.Baricitinib — 18亿美金

礼来打算上市这款风湿性关节炎的药物Olumiant,它已经广泛开展临床试验以收集证据证明它是有效的。目前为止,礼来公司表现不错,Baricitinib疗效显著优于Humira。预计不会受到来自监管机构的阻力。但是礼来公司往往倾向于有竞争性的领域,需要准备好战斗以瓜分市场份额。

7.Ribociclib — 15亿美金

该药物已经在监管机构进入了最后阶段,诺华发布了积极的关键III期数据,与单独使用来曲唑相比,其CDK4/6抑制剂ribociclib(LEE011)联合来曲唑作为一线疗法,将患者的死亡或进展风降低了44%,该药物有望今年获批。

8.Spinraza — 14.6亿美金

最近,Biogen赢得脊髓性肌萎缩的药物获批,第一年治疗费用达750000美元令很多分析师惊讶。过去该药物可能没有获得太多的关注,但在药品价格的聚光灯下,生物科技公司很可能与“realdonaldtrump”交锋。当然,这还没有发生。

9.Apalutamide (ARN-509) — 14.5亿美金

这是一种你可能不记得的药物。强生公司为该药达成了一项10亿美元的经典交易,包括6亿5000万美元预付款。强生秘而不宣,但它计划尽快推动新一代抗雄激素药物治疗前列腺癌。四年后一个潜在的重磅炸弹正在他们手中。你是否认为其他公司在为没有做几十亿美元的赌注而后悔?

10.KTE-C19 — 14.1亿美金

Kite 只要可能会也可能不会成为第一家获批CAR-T药物的公司。诺华公司可能会击败他们,他们都希望在2017年初完成申请。还有一些反对者仍持怀疑态度,要求看到更多患者的3个月结果。但Evaluate给Kite重磅药物的评价是因为它们首先用T细胞作为肿瘤药物治疗。Kite正在快速前进。

11.Neratinib — 12.5亿美金

由于该药物与严重腹泻的显著联系,一些分析师对这种药物的前景深表怀疑,但Puma的团队一直在推动这个乳腺癌药物稳步前进。

12.Guselkumab — 12亿美金

强生积极公布了关于治疗银屑病的阳性数据。这种新药正努力冲击市场,虽然AbbVie已经发誓要在Humira的专利保护上战斗到底。然而,强生认为他们有授权于MorphoSys的更好的药物。

13.Eucrisa (crisaborole) — 11.5亿美金

辉瑞公司于2016年底获得了FDA对适应症湿疹的批准,并计划将其在2017年初推出。去年五月,辉瑞以52亿美金收购Anacor制药,并收购了非甾体类外用消炎药PDE4抑制剂。该药物可追溯到2015年年中的1500多名患者参加的研究,在可接受的安全剂量内效果优于安慰剂。不过,一旦dupilumab进入市场,辉瑞将面对一些重量级的对手。

14.Sirukumab — 11.3亿美金

强生已经将 sirukumab作为市场营销战略中一个主要的新产品。然而与此同时,在关于sirukumab的交易中,葛兰素史克在美国和西半球获得了销售权,而强生则拥有欧洲和世界其他地区的销售权。一些分析师想要通过其与Humira的竞争数据来了解这种药物在市场上所占份额。

15.SD-809(deutetrabenazine) - 10亿美金

梯瓦制药排在名单最后。 FDA曾拒绝SD-809用于亨廷顿氏舞蹈症。但它被重新提交后,则得到了有关于迟发性运动障碍的阳性数据。一年半前Teva花费35亿美元收购了Auspex公司,并改进治疗亨廷顿氏舞蹈症的药物。现在研究表明,这种药物显然是成功的,但仍然有一些重要的问题有待解决。它可能会与Neurocrine形成正面竞争。

产后抑郁症—真的是种病!

2017-01-10 来源:上海药物所信息中心 作者:王春丽 

最近被湘潭一妈妈产后抑郁,带着两个孩子跳楼自杀的新闻刷屏了,看回帖有不少人指责女主矫情自私的。在经历生产阵痛(据说十级痛,剖腹产术后疼痛也是难以忍受的)、开奶痛、奶结痛等生理疼痛和面对嗷嗷待哺的宝宝手足无措、一年内没有整觉睡的精神压力,如果还有家人的不理解,甚至家暴,挺下来不抑郁的小编敬你是条汉子……但产后情绪不良并不等于产后抑郁症,轻度的抑郁在自我调节或者家庭护理后可自行消失,而产后抑郁症则需辅助药物治疗。

产后抑郁障碍(Postpartum depression, PPD)的概念最早由Roland. M.(1950)提出。随着半个多世纪以来对PPD认识的不断加深,目前认为PPD并不是一个独立的疾病,而是特发于女性产后这一特殊时段的抑郁症,有时也包括延续到产后或在产后复发的重性抑郁症(Major Depressive Disorder, MDD)。美国精神障碍诊断与统计手册第五版(DSM-5)取消PPD这一概念,取而代之的是伴围产期起病的抑郁障碍,定义为孕期或产后4周出现的,当前为重性抑郁发作,或者当前不完全符合重性抑郁发作的诊断标准,但最近一次的发作是重性抑郁发作。同时,此手册指出,围产期的心境发作可以伴有或没有精神病性特征。杀婴现象最常与产后精神病性发作有关,其特征表现是存在命令性幻觉要杀死婴儿或妄想婴儿被附体,但精神病性症状也可发生于没有这种特定的幻觉或妄想的重度产后心境发作中。

产后抑郁症流行病学数据

流行病学资料显示,西方发达国家PPD的患病率为7%~40%,亚洲国家PPD患病率为3.5%~63.3%。我国报道的PPD患病率为1.1%~52.1%,平均为14.7%,与目前国际上比较公认的PPD 10%~15%的患病率基本一致。PPD首次发作后约半数以上会在未来的5年内出现再次发作,有1/3的患者甚至在第1年内再次发作。而且随着复发次数的增多,复发风险也在加大。DSM-5指出,伴精神病性特征的产后心境发作,发生于1/500~1/1000的分娩中,最常见于初产妇,其每一次后续分娩的复发风险为30%~50%。

产后抑郁症的诊断

PPD主要通过询问病史、精神检查、体格检查、心理评估和其他辅助检查,并依据诊断标准做出诊断。PPD的诊断主要建立在对症状学(横断面)与病程(纵向)的分析之上,缺乏客观性的躯体、实验室或影像学检查作为依据。迄今为止,尚无针对PPD的特异性检查项目。最常用的筛查量表为爱丁堡孕产期抑郁量表(EPDS)、产后抑郁筛查量表(PDSS)、医院焦虑抑郁量表(HADS)等。

产后抑郁症的治疗

轻度抑郁发作可以首选单一心理治疗,但产妇必须被监测和反复评估,如果症状无改善,就必须要考虑药物治疗;中度以上的抑郁发作应该进行药物治疗或药物联合心理治疗,并建议请精神科会诊;若为重度抑郁发作并伴有精神病性症状、生活不能自理或出现自杀及伤害婴儿的想法及行为时,务必转诊至精神专科医院。

目前国内外抗抑郁药一线用药多为选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI),包含氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、氟伏沙明、西酞普兰和艾司西酞普兰6种。对于哺乳期妇女,多属于慎用。众多研究发现,舍曲林对被哺乳婴儿极少存在不利影响,安全性较高,但尚缺乏远期影响的研究结果。而5-羟色胺及去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)类药物,目前的研究资料不足,不建议服用。目前尚无证据表明哪种抗抑郁药对PPD更有效。据Thomson Reuters Cortellis数据库统计,目前有2种药物针对PPD处于临床阶段中,分别是SAGE Therapeutics公司的SAGE-217和Allopregnanolone(四氢孕酮),都属于类固醇类药物(图1)。或许今后会有不同作用机制的新药用于PPD治疗。

图1:SAGE-217和Allopregnanolone结构式

Tau 蛋白聚集抑制剂治疗轻中度阿尔茨海默病研究失败

2017-01-10 来源:丁香园 

无色亚甲基蓝(LMTM)是亚甲基蓝的一种稳定的简化型,在离体和在体转基因小鼠模型中,其可作为一种选择性 tau 蛋白聚集的抑制剂。既往一项 II 期临床研究显示亚甲基蓝单药治疗阿尔茨海默病(AD)具有潜在的疗效。

为进一步评估 LMTM 对 AD 治疗的效果,来自英国的学者 Wischik 等进行了一项研究,评估 LMTM 在轻中度 AD 患者中是否具有改变疾病进展的疗效以及治疗的安全性。该研究结果发表于近期的 Lancet Neurology 杂志中。

该研究为一项在 16 个国家 115 家研究中心进行的为期 15 个月,随机安慰剂对照平行组临床研究,纳入 ≤ 90 岁的轻中度 AD 患者;患者允许联合使用其他抗 AD 治疗的药物。按照 3:3:4 的比例将患者随机分为三组:75 mg LMTM 每日两次、125 mg LMTM 每日两次、以及对照组(考虑尿便的颜色,为维持双盲给予该组患者 4 mg LMTM 每日两次)。

主要评估重点为从基线到第 65 周阿尔茨海默病评估量表 - 认知分量表(ADAS-Cog)和阿尔茨海默病合作研究 - 日常生活能力量表(ADCS-ADL)评分的变化。

在 2013 年 1 月 29 日至 2014 年 6 月 26 日期间,共招募了 891 例患者参与研究并进行随机化:对照组 357 例,75 mg LMTM 组 268 例,125 mg LMTM 组 266 例。预设的主要终点分析显示在两种剂量的 LMTM 治疗后均未显示有任何的治疗获益。

两个药物治疗组中最常见的不良事件和最常见的终止治疗的原因是胃肠道和泌尿系统不良反应。非临床相关性的显著剂量相关的血红蛋白下降是最常见的实验室异常事件。有 8 例患者(<1%)出现了淀粉样蛋白相关的影像学异常。

该研究的主要终点为阴性,没有显示无色亚甲基蓝作为轻中度 AD 患者的联合治疗具有任何获益,后续将有一项在轻度 AD 患者中进行的一项 18 个月的研究完成,期待有不同的结果呈现。

附件1下载:PIIS0140673616312752.pdf

CDKs及CDK4/6临床药物研究和结构设计小议

细胞周期蛋白依赖性激酶(CDKs),是一类丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,多是一种由细胞周期催化激酶亚基和调节亚基组成的异二聚体复合物,在细胞周期、转录起始和某些特定代谢级联反应控制等过程中都参与调控。若CDK活性失调会直接或间接引起细胞增殖失控、基因组不稳定(DNA突变增加,染色体缺失等)和染色体不稳定(染色体数目变化)等,导致肿瘤的发生和发展。

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Fig. 1 主要CDKs及其功能示意图


作为细胞周期调节剂种类之一,CDK4/6及其结合伴侣细胞周期蛋白D是许多致癌信号的最终靶标,这些蛋白质通常在人类癌症中失调,并且对来自数千个肿瘤标本的体细胞拷贝数进行的综合分析并鉴定CDK4基因是在人类癌症中最经常扩增种类之一。但是CDK4也显示促进正常干细胞扩增并抑制胚胎、造血、神经和乳腺母细胞的分化。临床研究也证实,CDK4在三阴性乳腺肿瘤中高度表达,并与不良预后的临床特征相关。CDK4调节了肿瘤球的形成和三重阴性乳腺肿瘤的自我更新。CDK6与CDK4具有71%的氨基酸同源性,以及共享细胞周期蛋白D,同样也是重要的调控靶点。除在乳腺癌中的应用,CDK4/6抑制剂单独使用或联用也在急性骨髓性白血病、复发性胶质母细胞瘤或间变性胶质瘤、非小细胞肺癌、套细胞淋巴瘤、前列腺癌、实体肿瘤等多个治疗领域进行临床药物的开发和研究。


目前已上市的CDK4/6抑制剂包括辉瑞的Ibrance,而在研的药物中下一个最有可能上市的就是诺华的Ribociclib,已于2016年11月分别在欧盟和FDA提交了Ribociclib作为一线治疗用药、联合用药、晚期治疗用药的预注册申请。紧随其后的还有礼来的Abemaciclib。除此之外,部分处于临床进展状态的CDK4/6抑制剂还包括:

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P-276-00

P276-00是由Piramal公司开发的一种新的化学实体小分子药物,靶向细胞周期蛋白依赖性激酶复合物,其在细胞周期进程的调节中起重要作用。并且也具有抑制TNF-α的能力,也已证明具有抗炎性质,因此其申请的首个适应症是用于治疗头部和颈部癌症患者严重辐射导致的粘膜炎。P276-00以及组合应用治疗胰腺癌和三阴性乳腺癌的研究也正在进行中。并且也在结肠癌非细胞肺癌等多个肿瘤模型中观察到显著改善。


体外研究证实,P276-00作用于CDK4比作用于CDK2的选择性高40倍。P276-00对各种人类癌症细胞系具有强效的抗增殖效果,且作用于癌细胞比作用于正常成纤维细胞的选择性高。P276-00可按ATP竞争性方式下调cyclin D1和CDK4,降低CDK4特异性的pRb Ser780磷酸化,也可通过激活细胞caspase-3活性和DNA梯状条带形成而诱导细胞凋亡。其分子结构如下:

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Milciclib maleate

Milciclib也是一个小分子CDKs抑制剂,最初在CDK抑制剂项目中鉴定为CDK2细胞周期蛋白A复合物的有效抑制剂,由Nerviano开发,可以抑制细胞周期蛋白依赖激酶(CDKs)和神经营养酪氨酸激酶受体1,选择性对CDK2的IC50为45 nM,同时也具有抑制CDK1和4的活性,但抑制活性较CDK2低于3倍以上。2012年获得欧洲委员会和FDA授予治疗恶性胸腺瘤/胸腺上皮肿瘤的孤儿药认证。并于2015年授权Tiziana Sciences,部分信息来源于药渡官网,并且样品商城中有该产品信息。


体外研究证实,作用于大部分对Milciclib敏感的细胞系时,诱导细胞周期停在G1期,并且这种抑制存在浓度依赖性,也破坏视网膜神经胶质瘤蛋白在CDK2和CDK4特定位点的磷酸化作用,降低视网膜神经胶质瘤蛋白和cyclin A水平,且增强 p21(Cip1),p27(Kip1)和p53表达。其分子结构如下:

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FLX-925 (AMG925)

FLX-925 (AMG925)是一个具有多靶点抑制活性的小分子化合物,包括FMS样-Tyr激酶3 (Flt3,CD135)、细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK4和6)等,在AML中除了FLT3的基因突变,CDK4/6通路的过度激活也导致细胞生长失调,并且在许多肿瘤中也起到关键作用。Flx925在CDK4/6可能发挥作用的疾病中,比如套细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤和乳腺癌,也会具有一定的治疗作用。Flx925可减少耐药肿瘤细胞的产生,不但可以抑制最常见的FLT3突变(FLT3-internal tandem duplications; ITD),而且也可抑制酪氨酸激酶域突变(TKD, such as D835Y and D835V)。其作为AML治疗用药的研究处于I期临床状态。该化合物最初由安进开发,后授权于FLX Bio,同样药渡商城有该化合物出售。

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G1T38

G1T38是由G1 therapeutics开发的可口服给药阻断依赖CDK4/6增殖的肿瘤细胞,与其他生长信号抑制剂联用可诱导肿瘤细胞死亡,并且与其他CDK4/6抑制剂相比有可能成为“best-in-class”。正在许多不同的癌症 - 包括乳腺癌、前列腺癌、结肠癌、肺癌和脑癌,以及各种血液恶性肿瘤中研究与其他治疗药物联用的治疗效果。在2016年4月的美国癌症研究协会(AACR)年会上提供的临床前研究数据表明,G1T38比其他临床阶段CDK4/6抑制剂具有更好的安全性和耐受性以及更小的骨髓毒性等优势。并在今年第二季度启动了G1T38的临床开发。

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G1T38虽然说可能具有“best-in-class”的潜质,但具体的临床结果如何还未知,目前来看Ibrance、Ribociclib、Abemaciclib三个药物明显的临床疗效差异性并不是很大,或许Ribociclib略微领先,但Ibrance却早已上市。下面仅探究一下G1T38的设计思路,同样也是仅从分子结构层面考虑:

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总的来说,这三个药物红色划线部分区别度较小,个人认为可以归类为“同类集团”,主要的区分度在蓝色部分,但总得骨架变化较小,不知是否是临床差异性不大的原因。而G1T38专利中化合物类型为:

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同样是具有红色基团,区别度也是在蓝色部分体现。G1T38蓝色部分构建笔者也在之前的文章中探讨过,即骨架的构建和拆分。在Milciclib结构中:

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红色部分也是在研究过程中新构建环状基团,那么是否可以考虑在蓝色部分新建?而G1T38通过构建新环组成新分子,如果针对Ibrance、Ribociclib、Abemaciclib、Milciclib进行拆环另构是否可行呢?


以上仅为小议,欢迎探讨。

话完PAR-1,再聊PAR-4,这个靶点,会被看好吗?

题记

硫酸沃拉帕沙,作为首个PAR-1拮抗剂,于2014年通过了美国FDA的批准上市,可谓揭开了凝血酶受体拮抗剂的序幕,PAR-1拮抗剂也以一种全新的姿态登上了抗凝抗栓药物的舞台。在对PAR-1及其拮抗剂进行总结的时候,发现其“兄弟”PAR-4似乎存在潜在的研究意义,故总结此文,如若对君能有些许的帮助,那便是在下极大的荣幸。


1蛋白酶激活受体PARs都有哪些成员?

蛋白酶激活受体(protease activated receptors,PARs),是细胞表面的一种G蛋白偶联受体,是G蛋白偶联受体超家族的成员之一。同其他类型的G蛋白偶联受体一样,PARs也具有单链七次跨膜的特性。作为血小板中主要的受体之一,迄今为止,PARs共有四个蛋白激酶受体被发现,分别为PAR-1,PAR-2,PAR-3和PAR-4。人类血小板表达的是PAR-1和PAR-4,鼠科动物血小板表达的则是PAR-3和PAR-4,而不表达PAR-1。


人类血小板表达的PAR-1和PAR-4两种凝血酶受体,是抗血栓药物的靶标之一。2014年5月,PAR-1小分子拮抗剂Vorapaxar (商品名Zontivity)被FDA批准可用于预防血栓形成,是目前唯一一个通过拮抗凝血酶受体活性来治疗血栓的药物(化学结构及其作用见图一)。然而,以PAR-1受体为靶标的抗血栓药物常常会导致出血事故的发生,因此Vorapaxar不能用于脑出血患者。近些年,研究发现,通过拮抗PAR-4,出血事故的风险相对较低,因此PAR-4小分子拮抗剂被认为可能成为潜在的、安全有效的抗血栓药物。

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2PAR-4的发现及其结构特征

最初,kahn和xu于1998年发现了PAR-4,他们进一步克隆了PAR-4的基因并从淋巴瘤daudi细胞中得到了它的序列,全长共4.9kb。在结构上,PAR-4的N末端和C末端的氨基酸序列不同于其他的PARs,它和PAR-2的第4个跨膜区域有34%的同源性,由385个氨基酸组成,包含一个信号肽和1个胞外N末端Arg/Gly丝氨酸蛋白酶结合位点。PAR-1、PAR-2和PAR-3都紧密连接在人类染色体5q13上,而荧光原位杂交实验显示,人的PAR-4基因位于染色体19p12上。在结合位点方面,与PAR-1和PAR-3相比,PAR-4没有促凝血酶结合的类水蛭素结合位点,对凝血酶的亲和力低于PAR-1和PAR-3,所以,为了激活PAR-4,则需要更高浓度的凝血酶。


PAR-4的激活原理同PAR-1一样:首先凝血酶与PAR-4胞外N末端结合,使N末端裂解产生新的N末端即系锁配体,这个配体与胞外第二环结合形成闭环从而激活受体并引起一系列的信号通路(见图二)。另外,人工合成的系锁配体末端的多肽片段GYPGQC (hPAR-4)或AYPGKF (mPAR-4)也能直接激活PAR-4。在PAR-3转染的COS7细胞中,PAR-3不能被凝血酶激活,也不存在PAR-3激动肽,然而当PAR-3和PAR-4同时被表达时,PAR-3被认作一个辅助因子在低浓度的凝血酶下提高了PAR-4对凝血酶的敏感度,有利于PAR-4的裂解和激活。在只有PAR-4的条件下由于PAR-4没有类水蛭素的序列,故其在低浓度的凝血酶中裂解率很低。

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3除了与血栓有关,PAR-4还可能转轨到哪些领域?

Northern blot显示,PAR-4主要分布于肺、胰腺、甲状腺、睾丸和小肠中,在消化道中适度表达。除了与血栓有关外,PAR-4还参与到其他一些重要环节,如调节血管活性、介导细胞因子、释放炎症介质和调节免疫系统等。PAR-4和G蛋白亚基间信号转导的主要偶联通路是通过G蛋白Gq来激活磷脂酶C(PLC),导致三磷酸肌醇(IP3)和二脂酰甘油(DAG)的产生从而引起细胞内Ca2+动员以及蛋白激酶C(PKC)的活化。同时,PAR-4能被多种丝氨酸蛋白酶激活,在炎症反应中起到调节水肿(通过激肽释放酶-激肽系统)和募集中性粒细胞的作用。


除了与炎症有关,PAR-4还与肿瘤相关。已有研究表明,PAR-4在肿瘤组织中的表达与正常组织相比有异常改变,并且与肿瘤恶性行为相关,例如在前列腺癌、乳腺癌、肝癌、星形胶质细胞瘤、肥大细胞白血病等多种恶性肿瘤中有高表达,而在胃癌、肺癌、食管鳞状细胞癌等肿瘤中表达却较低。在不同的恶性肿瘤中呈现截然不同的作用,说明其可能在肿瘤细胞的发生发展、侵袭转移中通过不同的途径而发挥作用。PAR-4在不同肿瘤组织中表达趋势的不一致,甚至存在相反的结果,提示PAR-4在恶性肿瘤生物学行为中的机制较为复杂, 值得更进一步的深入研究。


4PAR-4拮抗剂目前有哪些?

对于PAR-4,目前还没有相应药物上市,甚至几乎没有相关候选化合物的临床信息。相对而言,化合物YD-3是目前研究较为深入的PAR-4小分子拮抗剂(化学结构见图三)。YD-3是在2000年被发现的一个强效且具有选择性的PAR-4拮抗剂,这个吲哚唑类化合物能选择性地抑制PAR-4的激活,对PAR-4的IC50为130nM,对PAR-1的IC50为10μM。


通过研究表明,凝血酶诱导的纤维蛋白聚集不受YD-3的影响(即使在100μM浓度下),聚集时间也不受影响,这表明YD-3不影响凝血酶的蛋白水解活性。YD-3通过浓度依赖的方式抑制PAR-4激动肽GYPGKF诱导的人血小板聚集,IC50 =0.13±0.02μM,而其抑制能力可通过提高凝血酶浓度来削弱。YD-3还抑制由PAR-4激动肽GYPGKF诱导的血小板聚集,但对PAR-1激动肽SFLLRN、凝血酶、胶原和U46619诱导的血小板激活没有抑制作用。

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在2013年,Vanderbilt Univeristy的Lindsley和Hamm研究小组发现了高活性且高选择性的吲哚类化合物2.2,其对PAR-4的IC50值为66nM,对PAR-1的IC50值大于10μM。后国内有课题组从Vanderbilt Univeristy的小分子化合物库筛选出160多个与其结构类似的吲哚类似物,并通过高通量活性筛选最终发现了一个拥有新颖化学类型(chemotype)的PAR-4拮抗剂ML354,其对PAR-4的IC50值为140nM,对PAR-1的IC50值约为10μM。相对而言,化合物2.2与ML354值得进一步的深入研究。(2.2与ML354的结构式见图四)。

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小结

首先,不管怎么说,PAR-1拮抗剂硫酸沃拉帕沙的上市,为该类药物的发展迈开了坚实的一步。不过,出血风险的存在势必会对该类药物的发展起到限制的作用。药物在发现的过程中,靶点强劲 + 对应的化合物活性强,并不等于产生疗效“最佳”的药物,PAR-4相对于PAR-1也许正如此。倘若说,靶点适度的PAR-4已经确定,那么,相关拮抗剂的开发及其疗效的进一步探索,是否应该加快脚步呢!


参考文献:

1. Wan D, Summer E, Matthew T, et al.Substituted indoles as selective protease activated receptor 4 (PAR-4)antagonists: Discovery and SAR of ML354[J]. Bioorganic & MedicinalChemistry Letters, 2014, 24(19): 4708-4713.

2. French S, Arthur J, Tran H, et al. Approval of the firstprotease-activated receptor antagonist: Rationale,development, significance,and considerations of a novelanti-platelet agent[J]. Blood Reviews, 2015, 29(3):179-189

3. 温万东. PAR-4拮抗剂、GIRK1/2激活剂和MrgX1正向别构调节剂的设计、合成与活性评价[J]. 西北农林科技大学, 2014.

4. 吴凌燕, 叶景佳, 曹江.蛋白酶活化受体4在肿瘤中的作用[J]. 中国细胞生物学学报, 2016(2): 216-224. 

2013-2015新药研发Ⅱ/Ⅲ期临床失败案例统计分析

原创 2016-11-09 Taishan

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Fig1 Drug discovery process


新药研发是一个漫长而又充满风险的过程,最新数据显示,药物研发从进入临床I期到上市的成功率在10.4%左右。成功的药物将会造福人类健康;而对失败案例的总结和反思,同样也会推动药物研发进程。本文将从研发领域及临床阶段两个角度,对2013-2015年间失败的药物临床阶段研究作一统计分析。在此期间,共有218例临床失败案例报道,其中174例公布了失败原因,也是本文数据分析的来源。


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Fig. 2 Reasons for clinical trial failures 2013−2015


在所有失败案例中,绝大多数原因为药效及安全性不足,比例高达52%及24%;其余因素则为公司研发策略、商业因素及药物可操作性(Fig 2a)。从涉及领域来看,肿瘤、中枢神经系统及骨骼肌肉类药物分别占比32%、17%及13%;其余比例较高的则为心血管类药物、消化系统药物、代谢类药物及抗感染药物(Fig 2b)。肿瘤及中枢神经系统药物研发失败的高占比率,从另一个角度也反映了这两个领域为当前药物研发的热点领域。Cortellis ClinicalTrials Intelligence的统计数据中,2013-2015年间针对肿瘤及中枢神经系统药物开展的Ⅱ期及Ⅲ期临床研究分别为5821及2796项,而同期其他所有领域开展研究不足2000项。如此高的失败数目,也说明了这两大类疾病的复杂性及个体特异性。


从研发阶段的角度分析,Ⅱ期临床失败因素主要集中在药效不足(48%)及安全性(25%)上,两者占到了该阶段失败项目的三分之二以上(Fig 2c)。与此类似,在Ⅲ期临床研究中,占比最大的因素仍是药效不足,达55%;而安全性位居其后(14%)。Ⅲ期临床中因安全性导致的失败比例有所降低,让人倍感鼓舞。对于工业界而言,越早的失败意味着企业付出成本越低,因此理论上Ⅲ期临床中因药效不足而失败的比例应该低于Ⅱ期临床研究,然而事实并非如此(Fig 2d)。


企业策略上的原因,如公司着力点的改变或并购引起的撤回,占到了21%的Ⅱ期临床及14%的Ⅲ期临床失败案例;从侧面也反映出该阶段医药工业界重组并购数量的增加。Recap的数据表明,在过去4年间医药界重组案例由2012年的248例增加至2015年的468例,近乎翻倍。可以预见,随着并购重组企业的增加,各公司间重复竞争性项目的撤回及公司战略重点转移导致的项目撤回均会大幅增加。另外,商业因素导致的失败在Ⅱ期及Ⅲ期临床中占比分别为3%及10%;Ⅱ期临床较低成本带来的潜在收益要远胜于商业风险,而到了Ⅲ期临床时,成本的增加迫使企业不得不进行更为严格的成本效益分析。


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Fig.3 Recent trends in clinical trial failures.


为了更直观准确的反映出近期临床失败案例的各项趋势,我们综合比较了2008-2010及2011-2012年间的相关数据。不同时期,各治疗领域失败案例所占比例有所变化(Fig 3a)。8年间,肿瘤始终占据着所有失败项目的最高比例,且从2008-2010年间的23%上升至2013-2015年间的32% 。而失败率降幅最大的为消化系统药物领域,从2008-2010年间的18%降至2013-2015年间的7%。从临床阶段来看,不论是Ⅱ期还是Ⅲ期临床研究,药效不足是近八年失败案例最常见的因素,占比均在50%以上(Fig 3b;Fig 3c)。比较2008-2010及2013-2015年间的Ⅲ期临床数据,药效不足及安全性因素导致的失败分别降低11及7个百分点,而商业及策略上的因素占比则由7%上升至24%。


综合以上数据,我们会发现在过去的八年间,Ⅱ期及Ⅲ期临床项目失败的原因有所变化。药效依然是导致失败出现的最重要因素,但是随着更多新型生物标志物的出现、人类对于疾病生物学性质的理解及靶向筛选技术的进步,这一现象有望得到明显改观。安全性因素导致的项目失败在Ⅱ期临床有所增加,而在Ⅲ期临床有所降低,表明现有技术的进步可以实现在更早阶段排除不安全因素。另外,CMR International的数据表明,近期项目向前推进的成功比率有所增加。2010-2012年间,只有来源于中等规模以上制药公司项目中占比20%的化合物可以由临床Ⅱ期推进到临床Ⅲ期研究,而在2013-2014年间,这一比率已提高至25%;而三期临床进一步推进的比例由2010-2012年间的55%提高至2013-2014年间的58%。另外,同期regulatory review阶段的成功率也由84%提升至91%。总而言之,不管对于医药工业界还是患者群体,医药研发领域正沿着鼓舞人心的趋势快速发展。


原文链接:

1、PhaseII and phase III failures: 2013–2015.Nature Reviews Drug Discovery (2016)doi:10.1038/nrd.2016.184.

2、TrialWatch: Phase II and Phase III attrition rates 2011–2012.Nature Reviews DrugDiscovery (2013), doi:10.1038/nrd4090

3、Trialwatch: Phase II failures: 2008–2010.Nature Reviews Drug Discovery 10, 328-329(May 2011) | doi:10.1038/nrd3439

4、2015CMR International Pharmaceutical R&D Executive  Summary:http://cmr.thomsonreuters.com/pdf/Executive_ Summary_Final.pdf

5、Cortellisfor Clinical Trials Intelligence:http://thomsonreuters.com/en/products-services/pharma-life-sciences/clinical-trialdevelopment/cortellis-clinical-trials-intelligence.html

6、ThomsonReuters Recap: http://www.recap.com

未来5年最畅销的降血压药物

降血压药物已经不复10多年前的辉煌,近年来随着重磅药物专利的纷纷到期,同时也没有出现在治疗上有突破性进展的新药,未来很难再出现以前年销售额超过60亿美元的超级药物,降血压药物的市场呈现逐渐萎缩的态势,有分析指出从2016年到2020年,全球将血压药物市场份额将以每年1%的速度下降。而未来5年最畅销的药物还是老面孔居多,虽然它们大部分专利都已经到期,但是凭借品牌和患者的还是维持了不错的销量。

1、Opsumit 马西替坦

Actelion制药公司的Opsumit(通用名Macitentan,马西替坦)是一种双效内皮素(ERA)受体拮抗剂,能够松弛肺动脉并降低血压,作为每日一次口服的药物,用于肺动脉高压(PAH)的治疗。肺动脉高压是一种罕见病,全球发病率仅为百万分之十五至五十,特征是肺动脉血压异常升高,该病是一种慢性、致死率较高的严重疾病。在Opsumit之前Actelion已经有一款PAH口服药物Tracleer,目前仍然是Acetlion销售额最高的药物,但是Tracleer的专利已经于2015年到期了,销售额正在大幅下滑。Opsumit可以看作是Tracleer的升级版,相比于服用Tracleer它省去了每月一次的肝功检测,Opsumit的安全性和疗效已在迄今规模最大、开展时间最长的PAH临床试验SERAPHIN中得到证实。鉴于Tracleer的峰值年销售额曾经超过15亿美元,Opsumit的预期应该不低于Tracleer,2015年销售额达到4.97亿美元,预计2020年将超过13亿美元。

2、Olmetec 奥美沙坦酯

Olmetec通用名奥美沙坦酯,是一种血管紧缩素II受体阻断剂,血管紧缩素是一种肽类激素,可以引起血管收缩,从而导致血压升高,它是高血压蛋白酶-血管紧缩素系统的重要组成部分,血管紧缩素II与其受体是传递血管收缩的主要信号通路,因此是降血压药物研发的一个重要的靶点。该药由日本的第一三共制药生产,峰值销售额曾超过27亿美元,不过随着2016年美国专利的到期,此药将丧失大部分的销售额,不过好在日本市场还可以支撑一下,2015年销售额24.4亿美元,预测2020年销售额4.4亿美元。

3、Diovan 缬沙坦

诺华的Diovan也是一种血管紧缩素II受体阻断剂,而且是选择性的对I型受体进行阻断,通用名缬沙坦。除了用于治疗高血压外,它还可以用于充血性心力衰竭等其他疾病。Diovan是史上最畅销的降血压药物,其峰值年销售额曾经超过了60亿美元,不过辉煌已经过去,2010年时经历了人们常说的专利悬崖,年销售额骤降了30多亿美元,不过所谓百足之虫死而不僵,这么一个超级药物,即使是专利到期,在市场上也还会占据一定的份额,毕竟其品牌声誉和一部分患者的忠诚还在,2015年销售额为12.8亿美元,预测2020年销售额8亿美元。

4、Norvasc 络活喜

Norvasc通用名氨氯地平,是一种长效的血管选择性钙离子通道阻滞剂,钙离子在细胞运动中是不可缺少的元素,钙离子通道分布在血管壁、心肌细胞中,当钙离子通道打开后,钙离子进入细胞,引起细胞的收缩,而血管壁细胞的收缩引起血压升高,Norvasc就是通过阻止钙离子通道而起到降压的作用。Norvasc曾经是辉瑞最畅销的药物之一,峰值年销售额接近50亿美元,但是随着专利在2007年到期,销售额也是迅速下滑,2015年销售额“仅”为9.9亿美元,预测2020年销售额8.4亿美元。

5、Seloken 美多心安

Seloken通用名美托洛尔,是一种选择性的β1 受体拮抗剂,用于治疗高血压、心律不齐等心血管疾病,此药既有口服型也有静脉注射型,通常每日服药两次,此药位于WHO的基础药物名单中,2007年专利到期, 2008年销售额因此下降到8亿美元,有意思的是2009年销售额又突然反弹到14亿美元,那一年究竟发生了什么使一个掉进专利悬崖的药又蹦了出来?值得得销售人员仔细的研究一下,不过从那以后就没有再反弹回去,2015年销售额7.1亿美元,预测2020年销售额7亿美元。

6、Avapro 厄贝沙坦

赛诺菲的Avapro同样是一种血管紧缩素II受体阻断剂,除了用于降血压外,在临床上还发现Abapro同时还具有治疗II型糖尿病人肾脏不适的问题,血管紧缩素II受体阻断剂是最常用的降血压药物,重磅药物的专利都已经到期,销售额被仿制药所蚕食,Avapro也不例外,美国专利已经于2012年到期,2015年销售额9.14亿美元,预测2020年销售6.7亿美元。

7、Tracleer 波生坦

Tracleer的通用名为波生坦,是一种双效内皮素受体拮抗剂,用于治疗肺动脉高血压。上文也提到它是Actelion制药目前销售额最高的药物,但是专利于2015年到期了,Actelion推出了升级版的双效内皮素受体拮抗剂Opsumits,因此Tracleer不仅将受到来自仿制药物的竞争,Opsumits的上市也将带走大批的患者。2015年销售额12.2亿美元,预测2020年销售额3.9亿美元。

8、Adalat 硝苯吡啶

Adalat通用名硝苯吡啶,是一种口服性的钙离子通道阻断剂,特异的对L型钙离子通道起阻断作用,同时还发现它对盐皮质激素也起到拮抗作用,除了用于治疗高血压外,还可以治疗心绞痛以及雷诺氏现象等疾病,临床观察还发现此药在怀孕期服用时无副作用,因此被用于孕期高血压症,但是哺乳期内慎用。此药早在1993年就被批准上市,早已经被大量仿制,被列入WHO基础药物名单中,近10年销售额变化不大,2015年销售额6.9亿美元,预测2020年销售额6亿美元。

9、Blopress 坎地沙坦

Blopress是日本第一大制药公司武田生产的血管紧缩素II受体拮抗剂,有效成份是坎地沙坦,曾经年销售额超过20亿美元,是日本的第一大处方药,专利在2012年到期,随后销售额也就逐年下滑了,2015年销售额9.7亿美元,预测2020年销售额4.8亿美元。

10、Exforge

Exforge是一种复方药物,有效成份为氨氯地平和缬沙坦,前者是一种钙离子通道阻滞剂,后者是血管紧缩素II受体阻断剂。2009年被FDA批准上市,虽然这种复方制剂用于治疗比较难以控制的高血压患者展现出良好的效果,但是它并没有像抗HIV复方制剂一样带来一场革命,大部分患者只需服用其中的一种降血压药物就可稳定血压,因此虽然美国专利到2017年才到期,但是此药的销售额从2013年以来就持续下滑,2015年销售额10.5亿美元,预测2020年销售额3.5亿美元。

附图:各药物近10年的销售趋势

本文数据来源:各公司报表